Kitabı oxu: «Рекомендации ESPEN-ESPGHAN-ECFS по диетотерапии при муковисцидозе у младенцев, детей и взрослых»

Name: Рекомендации ESPEN-ESPGHAN-ECFS по диетотерапии при муковисцидозе у младенцев, детей и взрослых
Author: Müəllif kollektivi
ISBN: 978-5-9906416-7-9

Müəllif kollektivi

Şrift:

Обоснование. Недостаточность питания часто сопровождает муковисцидоз (MB) и может быть как его признаком, так и сопутствующей патологией. Нутритивный статус пациента тесно связан с функцией легких и выживаемостью, поэтому диетотерапия входит в стандарт лечения MB. Рекомендации ESPEN, ESPGHAN и ECFS посвящены различным аспектам диетотерапии при MB.

Методы. Настоящие рекомендации разработаны международной междисциплинарной рабочей группой в соответствии с официально утвержденными стандартами. Уровень доказательности и сила рекомендаций определялись с помощью системы GRADE. Все утверждения обсуждались и экспертные оценки обрабатывались с помощью метода согласования «Дельфи» (Delphi). Затем утверждения рассматривались ESPGHAN и ECFS. Окончательное решение об утверждении рекомендации принимали члены ESPEN с помощью интернет-голосования.

Результаты. Рабочая группа рекомендует начинать диетотерапию как можно раньше после установления диагноза, с последующим регулярным наблюдением и обучением пациента/родственников. Оптимальным питанием для младенцев считается исключительно грудное вскармливание; если оно невозможно, рекомендуется стандартная молочная смесь для искусственного вскармливания. Потребление энергии должно быть адаптировано так, чтобы достигнуть нормальных (для соответствующего возраста) показателей массы тела и роста. В ряде случаев показано раннее начало заместительной терапии панкреатическими ферментами и витаминотерапии, с последующим регулярным контролем. При сохранной функции поджелудочной железы рекомендуется ежегодная оценка ее состояния по содержанию панкреатической эластазы в кале. Рекомендуется дополнительное потребление натрия и оценка соотношения натрий-кереатинин в моче, в соответствии с фракционной экскрецией натрия. При подозрении на дефицит железа необходимо исключить фоновый воспалительный процесс. У пациентов старше 10 лет необходимо оценивать толерантность к глюкозе. Минеральную плотность костей оценивают у пациентов старше 8-10 лет. При нарушении физического развития или низком нутритивном статусе сначала рекомендуются пероральные добавки к пище, затем – зондовое энтеральное питание полимерными смесями. В ряде случаев показано дополнительное введение цинка. Препараты полинасыщенных жирных кислот, средства для лечения остеопороза, препараты гормона роста, стимуляторы аппетита и пробиотики не рекомендуются, до проведения дополнительных исследований.

Заключение. Диетотерапия и нутритивная поддержка должны быть неотъемлемым компонентом лечения MB. Обеспечивать нормальное физическое развитие детей и поддерживать удовлетворительный нутритивный статус взрослых— основные цели междисциплинарных центров по лечению муковисцидоза.

1. Введение

1.1 Разработка рекомендаций по диетотерапии при муковисцидозе

Разработка обновленных рекомендаций по питанию и нутритивной поддержке больных муковисцидозом (младенцев, детей и взрослых) была начата Европейской ассоциацией клинического питания и метаболизма (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN). В рабочую группу входили врачи, диетологи, педагоги, обладающие экспертными знаниями в области муковисцидоза, а также координатор (SMS); все они являются авторами настоящих рекомендаций.

Последние Кокрейновские систематические обзоры показали, что рандомизированных контролируемых исследований, посвященных эффектам диетотерапии при MB, недостаточно¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ ⁷ ⁸. Поэтому многие клинические руководства по нутритивной поддержке основаны на согласованных мнениях экспертов⁹ ¹⁰ ¹¹. При составлении рекомендаций эксперты использовали систему GRADE, позволяющую определить уровень доказательности и силу рекомендации; методические принципы описаны в отдельном документе¹². В апреле 2012 года была проведена встреча в Стокгольме (Швеция). Настоящие рекомендации представляют собой обновление Единых европейских рекомендаций по питанию для больных муковисцидозом¹³.

Поиск литературы осуществлялся в базе данных Pub Med, а также в Кокрейновской библиотеке (публикации до 2014 года). Использовался следующий поисковый запрос: cystic fibrosis AND (nutrition* OR diet* OR nourishment OR nutrient OR nutriment OR malnutrition OR malnourishment OR undernourishment OR calorie* OR lipid* OR trace OR vitamin* OR protein* OR taurine OR pancreatic enzyme replacement therapy OR PERT OR fatty OR micronutrient* OR antioxidant* OR probiotic* OR supplement* OR insulin OR enteral OR parenteral OR EN OR TPN OR PN).

Уровень доказательности определялся с помощью ряда факторов, в частности, по количеству и типу научных исследований¹⁴ ¹⁵ ¹⁶ ¹⁷ ¹⁸. Качество доказательств, на которых основана рекомендация и уровень достоверности эффекта оценивались от высокого до очень низкого (Таблица 1)¹⁹. Доказательства, основанные на достоверных результатах мета-анализа большого числа рандомизированных контролируемых исследований, считались доказательствами высшего качества. Следующий уровень качества присваивался доказательствам, основанным на результатах как минимум одного хорошо спланированного рандомизированного контролируемого исследования. Доказательства среднего и низкого уровня качества были получены в ходе контролируемых исследований, проведенных без рандомизации, в когортных исследованиях или исследованиях типа «случай-контроль», а также в нескольких исследованиях серии случаев. Доказательства, основанные на клиническом опыте экспертов или полученные в описательных исследованиях, считались доказательствами очень низкого качества. При наличии ограничений, связанных с качеством исследования, а также противоречивых результатов, неточностей в данных или попусков данных, или же при высокой вероятности систематических ошибок сообщения информации уровень доказанности понижался. Постоянство и согласованность результатов или убедительные доказательства, подтверждающие наличие связи, приводили к повышению уровня доказанности (Таблица 1).

Сила рекомендации определялась по результатам общего обсуждения, в ходе которого высказывались и обсуждались мнения экспертов, оценивалось соотношение пользы и риска для рекомендации, а также связанные с ней затраты. Также рассматривались подтверждающие данные, после чего применялся метод согласования «Дельфи» (Delphi) и проводилось голосование. Обсуждение рекомендации продолжалось до тех пор, пока не достигалось соглашение (Таблица 2).

Наконец, полный список утверждений был разослан всем членам ESPEN (2639 человек) по электронной почте в виде файла; письмо сопровождалось просьбой подтвердить каждое утверждение или отклонить его (в последнем случае необходимо было дать обоснование). Упомянутый файл заполнили 50 членов ESPEN, доля одобренных утверждений составила от 61 до 100 %. Комментарии, основанные на литературных источниках, были учтены в итоговой версии рукописи. Европейскому обществу специалистов в области детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) и Европейскому обществу специалистов в области муковисцидоза (ECFS) – соавторам данных рекомендаций – для оценки была предоставлена итоговая версия рукописи; для ESPGHAN производилась внешняя оценка.

Следует отметить, что данный проект основывался на правилах для рекомендаций ESPEN²⁰, тогда как ESPGHAN и ECFS, придерживающиеся собственных правил, отнесли данный проект к установочным документам.

1.2 Потребности в питательных веществах при муковисцидозе

1.2.1 Описание проблемы: муковисцидоз и недостаточное питание

Муковисцидоз (MB) – угрожающее жизни генетически-обусловленное заболевание. MB распространен преимущественно среди представителей европеоидной расы, однако может встречаться и у представителей других рас или этнических групп²¹ ²². В Европе уровень заболеваемости MB составляет 1 на 3500 новорожденных европеоидной расы²³. Средняя распространенность MB в США и странах Европейского союза идентична и составляет 0,74 и 0,80 на 10000 населения соответственно²⁴.

Характерный для MB фенотип обусловлен мутациями в гене, кодирующем белок CFTR (МВТР) (Муковисцидозный белок-регулятор – МВТР). Результат этих мутаций – дефицит или дисфункция белка CFTR, который нарушает транспорт ионов натрия и хлора через мембрану различных клеток, в том числе эпителиальных²⁵ ²⁶. Как следствие, изменяется транспорт жидкостей, и слизистые секреты становятся более вязкими. В результате нарушается функция легких и поджелудочной железы, а также печени, желчного пузыря и кишечника²⁷ ²⁸. В легких вязкая слизь «приклеивается» к поверхности дыхательных путей, что ухудшает мукоцилиарный клиренс и увеличивает риск воспаления и инфекции. Вязкий секрет поджелудочной железы закупоривает ее внутренние протоки, что затрудняет поступление пищеварительных ферментов в тонкую кишку и нарушает всасывание питательных веществ²⁹.

Муковисцидоз связан с низким нутритивным статусом как напрямую (факторы, обусловленные мутациями, лежащими в основе заболевания), так и косвенно (высокие энергетические потребности, потери энергии, ускоренный обмен незаменимых жирных кислот [НЖК], а также сниженное потребление и нарушенное всасывание питательных веществ)³⁰ ³¹ ³² ³³ ³⁴. У детей низкий нутритивный статус приводит к задержке роста и развития³⁵. У детей и взрослых с MB ухудшение функции легких связано со снижением нутритивного статуса, что сопровождается увеличением смертности³⁶ ³⁷. С другой стороны, между хорошим нутритивным статусом и улучшением функции легких тоже есть непосредственная связь; в результате клинические исходы становятся благоприятнее, а выживаемость повышается³⁸ ³⁹ ⁴⁰. Хотя за последние двадцать лет нутритивный статус пациентов с MB значительно улучшился, в некоторых случаях оптимальное питание все еще не налажено⁴¹. Ранее начало лечения (например, если диагноз MB устанавливается при скрининге новорожденных) имеет ряд преимуществ. Так, оно дает возможность минимизировать дефицит питательных веществ и сопровождается улучшением нутритивного статуса.

1.2.2 Активная тактика

Чтобы максимально улучшить исход заболевания, для каждого пациента с MB, в ходе лечения необходимо уделять внимание диетотерапии. Для этого группа экспертов, представленная ESPEN, ESPGHAN и ECFS, систематически анализирует медицинскую литературу и обобщает современные данные об эпидемиологии, патофизиологии, профилактике и лечению недостаточности питания, связанной с MB. Группа ESPEN-ESPGHAN-ECFS рекомендует придерживаться основанных на доказательствах рекомендаций, посвященных питанию и нутритивной поддержке больных муковисцидозом (младенцев, детей и взрослых).

1.3 Причины недостаточности питания при MB

Недостаточность питания при MB возникает из-за несоответствия между энергетическими потребностями и фактическим потреблением пищи; кроме того, она осложняется мальабсорбцией. На сегодняшний день стандартом диетотерапии при MB является высококалорийная диета с высоким содержанием жиров в сочетании с заместительной терапией панкреатическими ферментами (ЗТПФ) и приемом жирорастворимых витаминов⁴². Согласно последним исследованиям, также необходимы рекомендации по увеличенному потреблению белков, чтобы поддерживать безжировую массу тела и улучшить долгосрочные исходы заболевания⁴³. Аналогичные данные есть и для НЖК: предполагается, что увеличенное потребление НЖК (например, линолевой кислоты) может улучшить выживаемость и физическое развитие⁴⁴.

1.3.1 Стандартная характеристика достаточного питания при MB

Питание младенцев и детей, страдающих MB, считается достаточным, если их показатели физического развития не отличаются от нормативных значений для здоровых сверстников. Для взрослых, страдающих MB, «пороговой величиной» является целевое значение индекса массы тела (ИМТ), рассчитанное отдельно для женщин и мужчин⁴⁵.

Тем не менее, целевых значений ИМТ недостаточно для полноценной характеристики нутритивного статуса старших детей и взрослых с MB. Engelen и соавторы указывают на все более высокую распространенность избыточного веса и ожирения – факторов, затрудняющих оценку нутритивного статуса⁴⁶ ⁴⁷. Другими словами, увеличение массы тела не обязательно коррелирует с улучшением функции легких; на самом деле высокая жировая масса (но, соответственно, низкая безжировая масса тела) ухудшает прогноз MB. Таким образом, в будущих рекомендациях по питанию при MB необходимо соотнести пороговые значения ИМТ, характеризующие достаточное питание, с пороговыми значения безжировой массы тела.

1.3.2 Распространенность недостаточности питания при MB

Несмотря на то, что все больше пациентов с MB достигают удовлетворительного нутритивного статуса, недостаточность питания по-прежнему встречается. В соответствии с последним регистром пациентов ECFS (данные 2010 года)⁴⁸, в большинстве европейских стран практически половина всех детей и взрослых с MB соответствуют критериям достаточного питания. Однако это означает, что около половины пациентов не достигли удовлетворительного нутритивного статуса. Аналогичные тенденции наблюдаются и в США, где медиана возрастного ИМТ (по шкале процентилей) у детей с MB увеличилась с 41,0 в 2001 г. до 51,3 в 2011 г., а медиана ИМТ для взрослых с MB увеличилась с 21,2 до 22,1 кг/м² (нормальные значения для здоровых взрослых составляют от 18,5 до 25)⁴⁹. При этом по данным на 2005 год, представленным в отчете по регистру пациентов Фонда муковисцидоза США (CFFoundationPatientRegistryReport), приблизительно четверть детей находились ниже 10-го процентиля (масса тела в соответствии с возрастом и полом), и 22 % взрослых в возрасте 18–30 лет имели недостаточную массу тела⁵⁰.

1.3.3 Причины недостаточного питания

При MB к недостаточному питанию приводит комплекс причин: потери энергии, высокие энергетические потребности и нарушенное поступление питательных веществ⁵¹. Основная причина потери энергии— мальабсорбция, которая часто является следствием нарушенного пищеварения. В свою очередь, нарушенное пищеварение обусловлено недостаточным поступлением панкреатических ферментов в просвет кишечника (недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы)⁵². В случаях, когда нарушения пищеварения сопровождаются метаболическими изменениями, потери энергии усугубляются. Примерами таких состояний могут быть воспалительный процесс в кишечнике, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, недостаточная секреция бикарбоната, нарушенная секреция инсулина в сочетании с инсулинорезистентностью различной степени (сахарный диабет, ассоциированный с MB)⁵³ и нарушение функции печени (заболевание печени, ассоциированное с с MB)⁵⁴ ⁵⁵.

Более того, энергетические потребности у пациентов, страдающих MB и панкреатической недостаточностью, выше, чем энергетические потребности здоровых людей. Ряд измерений подтверждают это: так, у пациентов с MB отмечается более высокий расход энергииосновного обмена⁵⁶. Такие показатели существенно коррелируют с панкреатической недостаточностью, хотя механизм этой взаимосвязи остается неясным⁵⁷. Также высокие энергетические потребности можно объяснить хроническим воспалительным процессом в легких и инфекциями, которые сопровождают MB⁵⁸ ⁵⁹ ⁶⁰.

Потребление энергии у пациентов с MB, в особенности детей и подростков, часто недостаточно для компенсации дефицитов, возникающих из-за неэффективного энергообмена и повышенных энергетических потребностей. Психосоциальные аспекты, такие как стресс и невыполнение медицинских рекомендаций, могут усугублять энергетический дефицит⁶¹. Снижать аппетит и затруднять поступление питательных веществ могут и другие дополнительные факторы: воспалительные процессы в легких; дискомфорт, связанный с нарушениями работы желудочного-кишечного тракта (гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, синдром дистальной интестинальной обструкции, избыточный рост бактерий); побочные эффекты лекарственных препаратов⁶² ⁶³ ⁶⁴.

1.3.4 Каковы последствия недостаточного питания?

Недостаточное питание влияет на функцию дыхательной мускулатуры, снижает толерантность к физическим нагрузкам и ухудшает функцию иммунной системы⁶⁵. В то время как патофизиология MB напрямую связана с низким потреблением энергии, по сравнению с энергетическими потребностями, существуют и другие патофизиологические механизмы, за счет которых при MB поражаются различные органы таким образом, что функции легких ухудшаются, нарушение физического развития усугубляется, качество жизни снижается, продолжительность жизни сокращается⁶⁶. У младенцев и детей младшего возраста, страдающих MB, низкий нутритивный статус приводит к задержке роста. Это подтверждается низкими возрастными показателями массы тела и роста по шкале процентилей⁶⁷ ⁶⁸ ⁶⁹. Без лечения такая недостаточность питания, связанная с MB и возникшая в раннем детстве, может привести к серьезным последствиям – например, нарушениям когнитивной функции⁷⁰. Тяжелая недостаточность питания в младенческом и детском возрасте характеризуется значительным ухудшением функции легких⁷¹ и низкой выживаемостью⁷².

По мере прогрессирования MB у детей старшего возраста и взрослых возникают различные метаболические осложнения, которые приводят к дефициту питательных веществ. Это, в свою очередь, еще сильнее ухудшает качество жизни⁷³ и увеличивает риск смерти⁷⁴. Например, ассоциированный с MB сахарный диабет (недостаток инсулина и/или инсулинорезистентность) провоцирует и усиливает недостаточность питания за счет уменьшения анаболических эффектов инсулина⁷⁵ ⁷⁶ ⁷⁷. Аналогично, ассоциированное с MB поражение печени или стеатоз печени связаны с отдельными видами дефицита питательных веществ – например, жирорастворимых витаминов, НЖК и кальция⁷⁸ ⁷⁹ ⁸⁰. Это ухудшает недостаточность питания в целом и вносит свой вклад в другие нарушения, такие как остеопения и остеопороз⁸¹ ⁸² ⁸³.

Таким образом, неблагоприятные последствия недостаточности отдельных питательных веществ у пациентов с MB – младенцев, детей и взрослых – многообразны и весь комплекс таких последствий является основанием для ранней и агрессивной диетотерапии, которая должна начинаться в раннем детском возрасте и продолжаться пожизненно⁸⁴ ⁸⁵.

1.4. Общие рекомендации по диетотерапии при муковисцидозе

В настоящем документе даны шесть основных рекомендаций по скринингу и оценке недостаточности питания, а также по диетотерапии при муковисцидозе (Таблица 3). Дополнительные исследования и усиление доказательной базы необходимы для многих рекомендаций; тем не менее, мы призываем исследователей уделить особое внимание изучению новых способов коррекции нарушений, связанных с питанием при MB. В первую очередь к этим способам относятся препараты жирных кислот, препараты для лечения остеопороза, противовоспалительные препараты, анаболические средства и пробиотики.

2. Систематический подход к оценке и мониторингу нутритивного статуса при МВ

Вне зависимости от возраста пациентов, муковисцидоз сопровождается риском недостаточности питания; таким образом, для улучшения исходов заболевания необходимы регулярные и детальные оценки нутритивного статуса. В случаях, когда диагноз MB установлен при неонатальном скрининге, диетотерапия позволяет поддерживать нормальные показатели физического развития даже до того, как проявляется характерный для MB фенотип⁸⁶ ⁸⁷ ⁸⁸.

В этом разделе обсуждаются методы, которое позволяют выявить маркеры низкого нутритивного статуса (Таблица 4). Как было сказано выше, традиционно низкий нутритивный статус диагностировали с помощью нормативных антропометрических показателей: масса и длина тела (возрастные показатели по шкале процентилей) у младенцев и детей младше 2 лет⁸⁹ ⁹⁰, ИМТ у детей старше 2 лет и взрослых⁹¹. Международные нормы роста и массы тела или ссылки на соответствующие источники доступны на сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)⁹². Кроме того, низкий нутритивный статус сопровождается ухудшением функции легких и панкреатической недостаточностью. Для оценки и контроля нутритивного статуса можно использовать сывороточные маркеры и анализ состава тела.

2.1 Оценка физического развития и ИМТ в зависимости от возраста

Питание младенцев и детей, страдающих MB, считается достаточным, если их показатели физического развития не отличаются от нормативных показателей для популяции здоровых сверстников (Таблица 4). В идеале таблицы физического развития должны быть скорректированы в соответствии с национальной и этнической принадлежностью пациента. Если такая коррекция невозможна, следует использовать стандарты физического развития ВОЗ (www.who.int/childgrowth/standards/en/). Для младенцев и детей младшего возраста цель – достичь к двум годам жизни показателей массы и длины тела, соответствующих 50-му процентилю здоровой популяции сверстников. Для детей старшего возраста и подростков (от 2 до 18 лет) целевым показателем является индекс массы тела (ИМТ), соответствующий как минимум 50-му процентилю здоровой популяции. Для взрослых (старше 18 лет) пациентов с MB целевые значения ИМТ составляют > 22 кг/м²⁹³ для женщин и > 23 кг/м²⁹⁴ для мужчин.

2.2 Оценка нутритивного статуса и функций, связанных с питанием

В этом разделе даны рекомендации по контролю нутритивного статуса и срокам его оценки (Таблица 5).

2.2.1 Сывороточные маркеры, характеризующие нутритивный статус

К факторам риска и биохимическим маркерам, характеризующим нутритивный статус, относятся общий анализ крови, содержание железа, уровень жирорастворимых витаминов в плазме крови, сывороточные показатели функции печени и уровень электролитов⁹⁵ ⁹⁶ ⁹⁷ ⁹⁸ ⁹⁹. Также можно контролировать уровень фосфолипидов в плазме крови или содержание жирных кислот в эритроцитах, если соответствующие исследования доступны¹⁰⁰ ¹⁰¹.

2.2.2 Состав тела

Состав тела можно оценить с помощью различных методов: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), антропометрия, биоимпеданс, воздушная плетизмография, изотопный метод («метод дважды меченой воды») и оценка силы захвата кисти. Однако не все перечисленные методы сертифицированы для MB. Безжировая масса тела (БМТ) и степень минерализации костей (СМК) являются более чувствительными индикаторами дефицита питательных веществ, чем ИМТ; низкие значения этих показателей – предикторы нарушения функции легких как у детей¹⁰², так и взрослых с MB¹⁰³ ¹⁰⁴. Согласно Европейским рекомендациям по минерализации костей при муковисцидозе, всем пациентам старше 8-10 лет показано проведение DXA (денситометрии) для оценки минеральной плотности костей¹⁰⁵. DXA рекомендуется проводить с интервалом в 1–5 лет, в зависимости от возраста пациента, результатов предшествующих исследований и факторов риска (например, отсутствие физической активности, терапия глюкокортикоидами)¹⁰⁶ ¹⁰⁷. Для пациентов младше 20 лет, чей рост больше чем на одно стандартное отклонение отличается (в сторону уменьшения) от соответствующего по возрасту и полу значения для здоровой контрольной группы, Z-показатель ИМТ необходимо корректировать по росту или возрасту, соответствующему фактическому росту. Это позволяет избежать завышенных результатов при оценке дефицита ИМТ у пациентов с низким ростом¹⁰⁸.

2.2.3 Электролиты

Контроль содержания натрия в соответствии с рекомендациями из раздела 2с.

2.2.4 Анализ питания

Анализ питания необходим пациентам из группы риска нутритивной недостаточности, особенно детям школьного возраста, которые могут пропускать основные или дополнительные приемы пищи (например, из-за школьных занятий). Удобным инструментом для качественной оценки является анализ суточного фактического питания. Для количественной оценки потребления энергии и питательных веществ может потребоваться более длительный анализ фактического питания – например, за 3–5 дней¹⁰⁹. Поскольку достаточное и полноценное питание при MB крайне важно, рекомендуется, чтобы дети младшего возраста и подростки проходили оценку питания не реже чем раз в 3 месяца¹¹⁰ ¹¹¹, а взрослые – не реже чем раз в 6 месяцев, включая вопросы о том, как пациент выполняет рекомендации по питанию.

2.2.5 Функция легких

Функция легких оценивается в процентах от расчетного объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁; нормальные значения показателей масса тела – возраст/длина тела – возраст у детей младше 2 лет или оптимальный ИМТ у детей старше 2 лет и взрослых коррелируют с более высокими значениями ОФВ₁¹¹². Таким образом, предполагается, что диетотерапия, направленная на улучшение прибавки в весе и нормализацию роста, может улучшить показатели ОФВ₁ у пациентов с дефицитом массы тела или недостаточным питанием. Чтобы подтвердить это, необходимы целенаправленные исследования. Мы рекомендуем оценивать функцию легких не реже, чем раз в 3 месяца¹¹³ ¹¹⁴.

2.2.6 Функция поджелудочной железы

Нарушение функции поджелудочной железы – одна из основных причин недостаточности питания при MB. Признаки панкреатической недостаточности (т. е. дефицит пищеварительных ферментов) обуславливают мальабсорбцию питательных веществ как у детей, так и у взрослых с MB. Панкреатическая недостаточность (ПН) развивается, когда выброс ферментов в ответ на прием пищи составляет <= 10 % от нормы¹¹⁵. Для лечения ПН у младенцев, детей и взрослых используют ЗТПФ¹¹⁶ ¹¹⁷ ¹¹⁸. Дозы ферментов зависят преимущественно от содержания жиров в рационе и от необходимого количества липазы.

ПН наблюдается у 85–90 % пациентов и диагностируется по низкому (< 100 мкг/г) содержанию эластазы-1 в кале¹¹⁹. ПН часто развивается в раннем возрасте¹²⁰ и является основной причиной отставания в физическом развитии на первом году жизни, когда из-за недостатка липазы до 80 % поступающих в организм жиров выводятся со стулом¹²¹. Лучше оценить функцию панкреатических ферментов позволяет оценка баланса жиров: в течение 3 дней потребление жиров соотносят с их экскрецией¹²² и рассчитывают коэффициент всасывания жиров.

В случаях, когда изначально функция поджелудочной железы сохранена, ПН может развиться позднее, по мере того как прогрессирование MB постепенно нарушает функцию поджелудочной железы. У детей с сохраненной функцией поджелудочной железы ее состояние рекомендуется оценивать ежегодно с помощью теста определения панкреатической эластазы-1 в кале. При задержке физического развития тест проводят повторно¹²³ ¹²⁴. Мы рекомендуем контролировать физическое развитие и/или нутритивный статус регулярно, чтобы оценить необходимость ЗТПФ или адекватность лечения; детям до 1 года соответствующие оценки необходимы при каждом визите к врачу, старшим детям и подросткам – каждые 3 месяца, взрослым – каждые 6 месяцев.

2.2.7 Функция печени

Тяжелое поражение печени возникает примерно у 10 % пациентов с MB. Поражение печени, ассоциированное с MB, часто сопровождается недостаточностью питания, таким образом, нутритивная поддержка – неотъемлемая часть терапии при поражении печени. В ходе лечения необходимо контролировать функцию печени¹²⁵. Поражение печени, связанное с MB, диагностируют при наличии как минимум двух из перечисленных признаков: патологические изменения, выявляемые при физикальном обследовании (гепатомегалия); постоянно присутствующее изменение лабораторных показателей, характеризующих функцию печени, или патологические признаки при ультразвуковом исследовании. В сомнительных случаях возможна биопсия печени¹²⁶. Согласно определению Debrayetal., поражение печени характеризуется повышенным (т. е. превышающим верхнюю границу нормы) уровнем аминотрансфераз (аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза) и гамма-глутамилтрансферазы как минимум при трех последовательных измерениях в течение 12 месяцев, после исключения других причин поражения печени¹²⁷.

Для выявления бессимптомного поражения печени рекомендуется ежегодный скрининг, включающий физикальное обследование, анализ биохимических показателей (ферменты печени) и ультразвуковое исследование¹²⁸. При выявлении ранних признаков поражения печени обратитесь к современным рекомендациям по лечению болезней печени¹²⁹.

2.2.8 Контроль питания во время беременности

У беременных пациенток и пациенток, планирующих беременность, контроль питания рекомендуется проводить чаще¹³⁰ ¹³¹. После родов рекомендуется пристальное наблюдение. Грудное вскармливание увеличивает потребность матери в питательных веществах, поэтому при недостаточности питания или пограничном нутритивном статусе женщины может возникнуть необходимость прекратить грудное вскармливание¹³².

3. Профилактика неполноценного питания: питание людей с МВ

Наличие связи между статусом удовлетворительного питания и благоприятными исходами заставляет врачей уделять внимание лечебному питанию, как основе лечения MB. Эта связь также мотивирует пациентов и их родителей соблюдать рекомендации по питанию, т. е. применению сбалансированной высококалорийной диеты и PERT (заместительной терапии панкреатическими ферментами, ЗТПФЖ).

3.1 Питание ребенка раннего возраста с только что выявленным MB

Диагноз MB важно установить в первые дни жизни ребенка с помощью скрининга, чтобы немедленно начать лечение, назначить правильное питание и не допустить задержки роста. Несмотря на то, что у детей с MB могут отсутствовать клинические проявления, незначительные изменения могут появиться уже на ранних этапах, что требует тщательного контроля и своевременного адекватного лечения¹³³. На сегодняшний день отсутствуют доказательства высокого качества в поддержку рекомендаций по питанию у детей раннего возраста с только что выявленным MB. В связи с этим имеет смысл включение детей раннего возраста с только что выявленным MB в рандомизированные контролируемые исследования с целью повышения доказательной базы для наиболее адекватного лечебного питания у детей с MB.

У детей раннего возраста с только что выявленным MB мы рекомендуем исключительно грудное вскармливание¹³³ ¹³⁴. Результаты ретроспективного анализа, проведенного у детей с MB, свидетельствуют о лучшем сохранении функции легких и более низкой частоте развития инфекций на фоне грудного вскармливания, по сравнению с искусственным. Согласно предположению авторов, это может быть обусловлено повышенным иммунитетом и непосредственной доставкой докозагексаеновой кислоты (ДГК) в организм ребенка. При невозможности грудного вскармливания мы рекомендуем применение стандартных молочных смесей. Доказательства эффективности постоянного применения высококалорийных смесей или белковых гидролизатов отсутствуют, хотя в некоторых случаях эти смеси могут оказаться полезными, например, у детей с отставанием в росте или с синдромом мальабсорбции, не связанным с MB. Как при грудном, так и при искусственном вскармливании может потребоваться дополнительное введение натрия (см. ниже).

Твердую пищу (прикорм) следует вводить в рацион в те же сроки, что и у детей без MB. В рамках междисциплинарного подхода к ведению MB, мы рекомендуем получить консультацию по питанию всем семьям детей с MB, чтобы изучить необходимые методы вскармливания¹³⁵.

Рекомендации: Вскармливание детей раннего возраста с только что выявленным MB

• Мы рекомендуем проведение скрининга у новорожденных и начало лечения на ранних этапах с целью сокращения риска отставания в физическом развитии(уровень доказательности: низкий).

• Новорожденным с только что выявленным MB мы рекомендуем исключительно грудное вскармливание или применение стандартных молочных смесей при невозможности грудного вскармливания (уровень доказательности: низкий).

• Мы рекомендуем всем семьям больных с MB получить консультацию с целью обучения рациональному питанию (уровень доказательности: высокий).

3.2 Питание детей старшего возраста и взрослых

3.2.1 Консультирование по рациональному питанию

Консультирование по рациональному питанию необходимо проводить в течение всего периода детства, когда происходит формирование долгосрочных пищевых привычек¹³⁶. Диетолог должен дать индивидуальные рекомендации в соответствии с возрастом пациента, его зависимостью от посторонней помощи и клинической картиной, с поддержанием стремления к самостоятельному обслуживанию²³⁷. Маленькие дети, как правило, не любят пробовать новые блюда и не слушаются родителей во время приема пищи. При отсутствии коррекции могут возникнуть проблемы в питании, что может оказать отрицательное влияние на поступление калорий²³⁸ ²³⁹ ²⁴⁰ ²⁴¹. В связи с этим мы также рекомендуем поведенческую психотерапию для достижения и поддержания здорового питания и пищевых привычек у детей из группы риска. Нарушение пищевого поведения было также зарегистрировано у взрослых, что также может потребовать коррекции (см. раздел «Поведенческая психотерапия» в главе «Диета у пациентов с MB с пониженным питанием»).

Рекомендации: консультирование по рациональному питанию

• Мы рекомендуем обучение рациональному питанию и поведенческую психотерапию для пациентов с MB и их семей для достижения и поддержания здорового питания и пищевых привычек (уровень доказательности: высокий).

3.2.2 Энергия и макроэлементы

Руководства по питанию у детей и взрослых традиционно концентрируются на соответствии целевым показателям массы тела или ИМТ за счет увеличения потребления жира для достижения энергетического равновесия и улучшения качества жизни²⁴² ²⁴³. У подростков и взрослых с MB происходит снижение безжировой массы тела²⁴⁴, а для детей раннего и старшего возраста характерно нарушение баланса незаменимых жирных кислот (НЖК)²⁴⁵. Учитывая последние достижения в области лечебного питания, важно соблюдать рекомендации по употреблению белковых и жировых добавок.

3.2.3 Расчетное потребление калорий

Больным с MB может потребоваться потребление большего количества калорий, чем в общей популяции, для достижения нормального роста у детей и поддержания адекватного статуса питания у взрослых. Согласно рекомендациям Европейских руководств, потребляемая калорийность у больных с MB должны составлять от 120 до 150 % энергетических потребностей здоровых людей такого же возраста и пола²⁴⁵. Руководства США также рекомендуют высокую калорийность питания (110–200 % потребностей здорового человека) для повышения массы тела²⁴⁶. Для поддержания адекватного нутритивного статуса может потребоваться и питание с калорийностью, близкой к нормальной. Действительно, у разных пациентов имеются разные потребности в калорийности, что зависит от степени нарушения всасывания, функции легких, уровня хронического воспаления и наличия обострений респираторных заболеваний²⁴⁶.

У больных с MB компенсаторные механизмы играют определенную роль в высвобождении энергии из источников питания. К ним относятся, например, действие амилазы слюны, липазы и пепсина желудочного сока и микробиоты кишечника²⁴⁷. Однако они обладают меньшей эффективностью, чем обычные механизмы, что обусловливает потребность в потреблении большего количества калорий.

Рекомендации: потребление калорий (Таблица 6).

• Мы предлагаем повысить калорийность питания для достижения нормального роста и нутритивного статуса, избегая при этом развития ожирения.

• Мы рекомендуем соблюдать целевые показатели потребления калорий, в зависимости от возраста.

• Мы рекомендуем соблюдать баланс макроэлементов, особенно белков и жиров. (Уровень достоверности: высокий для повышения калорийности пищи; низкий для соблюдения баланса макроэлементов).

3.3 Конкретные целевые значения потребления макроэлементов

3.3.1 Баланс потребления белков и жиров

Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority, EFSA) рекомендуется популяционная эталонная величина потребления (ПЭВП) белка, равная 0,83 г/кг массы тела, у взрослых²⁴⁸. У пациентов с MB потребность в потреблении белка, по-видимому, превышает потребность у здоровых людей, т. е. превышает на 20 % или более потребность здорового человека и соответствует потребностям в потреблении белка у больных с другими воспалительными заболеваниями²⁴⁹. Современные руководства рекомендуют детям с MB, чтобы 30–40 % рациона составляли жиры, 20 % – белки и 40–45 % – углеводы²⁵⁰ ²⁵¹ ²⁵². Адекватное потребление калорий необходимо для снижения распада белка и компенсации обмена линолевой кислоты²⁵³.

Отдаленные последствия в виде избыточного веса и ожирения свидетельствуют о необходимости сохранения баланса между потреблением белков и жиров на фоне общего повышения калорийности питания. Исследователи предполагают, что потребление некоторых насыщенных жиров впоследствии может увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний²⁵⁴ ²⁵⁵. Кроме того, повышение массы жира при низкой безжировой массе не обязательно коррелирует с улучшением функции легких и ухудшает прогноз при MB²⁵⁶.

В настоящее время мы не можем сформулировать основанные на доказательствах рекомендации относительно суточного потребления белка у пациентов с MB²⁵⁷ ²⁵⁸. Необходимо проведение дальнейших исследований для разработки рекомендаций по потреблению белка у детей и взрослых. Engelen с соавторами рекомендуют устанавливать оптимальные потребности в потреблении белка, в зависимости от состояния пациента в каждом конкретном случае²⁵⁹.

3.4 Минералы, микроэлементы и витамины

3.4.1 Электролиты, минералы и микроэлементы

У пациентов с MB может отмечаться повышение потребности в соли, кальция, железа, цинка и селена вследствие повышенного потоотделения, нарушения всасывания в кишечнике и хронического воспаления, характерных для MB.

3.4.1.1 Натрий

Избыточная потеря солей при потоотделении может привести к снижению уровня натрия у больных с MB в любом возрасте²⁶⁰.

Риск потери натрия присутствует в жарких климатических условиях, на фоне повышения температуры тела, учащения дыхания и потери жидкости при диарее, рвоте или наличии стомы²⁶¹ ²⁶². Особенно серьезную проблему дефицит натрия представляет для детей раннего возраста, поскольку он может привести к замедлению роста²⁶³ ²⁶⁴ ²⁶⁵ ²⁶⁶. Кроме того, в грудном молоке и стандартных молочных смесях натрий содержится в очень низком количестве (<7 ммоль/л в грудной молоке и <15 ммоль/л в стандартных смесях)²⁶⁷ ²⁶⁸. Первые блюда прикорма для детей раннего возраста также характеризуются низким содержанием натрия²⁶⁹.

3.4.1.2. Дети раннего возраста

В едином руководстве в Европе и Великобритании по лечению пациентов с MB за 2002 г. было отмечено, что у детей раннего возраста с MB возможно наличие особой потребности дополнительном поступлении натрия с пищей, однако рекомендации относительно дополнительного введения натрия в питание в руководстве отсутствуют²⁷⁰ ²⁷¹. В Североамериканском руководстве по лечению детей раннего возраста с MB, основанном на доказательствах, рекомендуется рутинное применение добавок натрия всем детям раннего возраста с MB до максимального содержания 4 ммоль/кг массы тела в сутки²⁷².

В этом руководстве рекомендуется оценивать потребности ребенка в натрии на индивидуальной основе с учетом климатических условий и потерь натрия. В большинстве случаев дополнительное введение натрия в количестве 1–2 ммоль/кг в сутки позволяет скорректировать его дефицит²⁷³, хотя может потребоваться и большее количество при более жаркой погоде²⁷⁴ ²⁷⁵. Соль (натрия хлорид) следует давать небольшими порциями в течение всего дня, разведенной в воде или молочной смеси.

3.4.1.3 Дети старшего возраста и взрослые

В то время как западный образ питания с большим количеством полуфабрикатов обеспечивает адекватное количество натрия для большинства детей старшего возраста и взрослых²⁷⁶, повышение температуры тела, физическая нагрузка или жаркая погода могут вызвать его дефицит.

Согласно нашему предположению, необходимость в дополнительном введении натрия в питание можно оценить на основании показателя FENa (Fractional excretion of sodium, фракционной экскреции натрия), с необходимостью поддержания этого показателя на уровне 0,5–1,5 %. В повседневной практике проще определять соотношение натрия и креатинина в моче, которое коррелирует с FENa (соответствующий целевой диапазон 17–52 ммоль/ммоль)²⁷⁷. При необходимости могут быть использоваться капсулы или флаконы с натрия хлоридом с приемом несколько раз в день.

Рекомендации: соль

Пищевая добавка:

• Мы рекомендуем введение определенного количества соли, в зависимости от возраста и ситуации (Таблица 7). Чтобы перевести ммоль в мг натрия, хлора или натрия хлорида, необходимо количество ммоль умножить на 23, 35 или 38 (молекулярная масса натрия, хлора и натрия хлорида), соответственно. В % чайной ложки содержится около 25 ммоль или 575 мг натрия. Мониторинг: Мы полагаем, что необходимость в дополнительном введении натрия в питание можно оценить путем определения показателя FENa (Fractional excretion of sodium, фракционной экскреции натрия), с необходимостью поддержания этого показателя на уровне 0,5–1,5 %. В повседневной практике проще определять соотношение натрия и креатинина в моче, которое коррелирует с FENa (соответствующий целевой диапазон 17–52 ммоль/ммоль).

3.4.2 Кальций

Дефицит кальция, необходимого для здоровья костей, может возникнуть у больных с MB в связи с недостатком витамина D (жирорастворимого витамина) и низким потреблением кальция с пищей²⁷⁸. К другим факторам, способствующим развитию дефицита кальция, относятся нарушение всасывания в кишечнике, недостаточно адекватно скорректированное с помощью заместительной терапии панкреатическими ферментами (ЗТПФ, PERT), а также повышенное выделение кальция с фекалиями.

Потребление кальция должно оцениваться минимум один раз в год²⁷⁹ и чаще у детей с нарушением роста, плохими прибавками или снижением массы тела. На сегодняшний день отсутствует доступный тест для оценки потребления кальция²⁸⁰. Суточное потребление кальция должно, как минимум, соответствовать уровню, рекомендованному Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов (Таблица 8) [92].

У пациентов со сниженным потреблением кальция уровень этого микроэлемента следует повысить, главным образом, за счет молочных продуктов, таких как сыр²⁸¹ ²⁸². При необходимости можно использовать пищевые добавки с кальцием²⁸³ ²⁸⁴. Большое значение имеет адекватная ЗТПФ для поддержания липолиза, чтобы кальций не выводился с мылами.

Рекомендации: кальций

• Мы рекомендуем, чтобы суточное потребление кальция при MB соответствовало нормальным референсным значениям у здоровых людей данного возраста (уровень доказательности: низкий).

• Мы рекомендуем у пациентов со сниженным потреблением кальция повышение уровня этого микроэлемента, главным образом, за счет молочных продуктов, а также при необходимости приема пищевых добавок кальция (уровень доказательности: низкий).

Мониторинг:

• Мы рекомендуем оценку потребления кальция минимум один раз в год (уровень доказательности: низкий).

3.4.3 Железо

Для пациентов с MB характерен дефицит железа, частота которого варьируется от 11 % у детей²⁸⁵ до более чем половины взрослых со стабильным течением заболевания²⁸⁶. У больных с MB, имеющих дефицит железа в плазме, отмечается тенденция к развитию железодефицитной анемии, снижению функции легких и ухудшению общего состояния²⁸⁷, а дети также страдают от плохого аппетита²⁸⁸. Развитию дефицита железа могут способствовать множественные факторы, включая нарушение всасывания в кишечнике, хронические инфекции и воспаление, хронические кровопотери и неадекватное потребление железа²⁸⁹. Контроль уровня железа затрудняется при развитии инфекций, которые влияют на уровни ферритина и трансферрина в сыворотке. Однако они не оказывают влияния на трансферриновые рецепторы в сыворотке (sTfR), которые в связи с этим представляют собой более точный метод оценки уровня обеспеченности железом. Однако тест на уровень sTfR не является широко доступным²⁹⁰ ²⁹¹ ²⁹². Для пациентов с MB мы считаем необходимым лечение воспалительных заболеваний²⁹³ и введение пищевых добавок только в случае сохранения дефицита железа.

У детей, подростков и взрослых необходимо проводить ежегодное обследование для выявления анемии, в первую очередь с помощью определения уровня железа в крови. При обнаружении низких значений уровня железа необходимо использовать другие тесты, чтобы дифференцировать железодефицитную анемию (ЖДА) и анемию, связанную с хроническим воспалением (АХВ). Как показано в таблице 9, такие показатели, как уровень ферритина в сыворотке, общая железосвязывающая способность (ОЖСС) и насыщение трансферрина могут помочь дифференцировать ЖДА и АХВ²⁹⁴ ²⁹⁵. При наличии как ЖДА так и АХВ, уровень ферритина и ОЖСС могут быть повышенными, сниженными или оставаться в пределах нормы из-за взаимного влияния обоих состояний.

Рекомендации: железо Пищевые добавки с железом:

• В случае выявления дефицита железа мы рекомендуем лечение воспалительных заболеваний и введение пищевых добавок только в случае сохранения дефицита железа (уровень доказательности: умеренный)

Мониторинг:

• У детей, подростков и взрослых мы рекомендуем проводить ежегодное обследование для выявления анемии путем определения уровня железа в крови, с последующим дифференциальным диагнозом между железодефицитной анемией и анемией, связанной с хроническим воспалением. При подозрении на наличие дефицита железа мы рекомендуем увеличить частоту проведения обследования (уровень доказательности: низкий).

3.4.4 Цинк

В различных исследованиях были выявлены разные уровни цинка у больных с MB, от низкого до нормального²⁹⁶ ²⁹⁷ ²⁹⁸. Это, возможно, связано с применением метода измерения уровня цинка в плазме, который не является достаточно чувствительным, и результаты которого подвержены влиянию различных условий. Абсорбция цинка может улучшиться на фоне заместительной ферментотерапии²⁹⁹. Дефицит цинка может проявляться широким спектром симптомов, включая задержку роста, повышение восприимчивости к инфекциям, задержку полового созревания, заболевания глаз и анорексию, связанную с притуплением вкусовой чувствительности (гипогевзией)³⁰⁰.

Больным с MB с риском развития дефицита цинка мы предлагаем принимать пищевые добавки с цинком (Таблица 10).

Дефицит цинка может проявиться задержкой роста у детей раннего или старшего возраста с MB и дефицитом витамина А или стеатореей у больных с MB любого возраста³⁰¹. Как и все минеральные добавки, цинк лучше всего переносится при его приеме в течение дня равными порциями³⁰².

Рекомендации: цинк

Пищевые добавки с цинком:

• Мы рекомендуем применение пищевых добавок с цинком у больных с MB с риском развития дефицита цинка (т. е. с задержкой роста, повышенной чувствительностью к инфекциям, задержкой полового созревания, заболеваниями глаз, анорексией) (уровень доказательности: низкий).

3.4.5 Глутатион

Данные в поддержку эффективности применения глутатиона у больных с MB отсутствуют [105].

3.4.6 Селен

Поступление селена с пищей имеет большое значение, поскольку он входит в состав антиоксиданта глутатионпероксидазы³⁰³ и играет важную роль в иммунном ответе. Хотя у некоторых больных с MB было обнаружено снижение уровня селена, этот микроэлемент характеризуется узким терапевтическим спектром, и были зарегистрированы случаи летальных исходов при применении неорганического селена в качестве пищевых добавок у пациентов с MB. В то же время некоторые препараты, используемые для заместительной ферментотерапии, содержат селен в адекватных и безопасных количествах³⁰⁴. Мы не рекомендуем рутинное применение пищевых добавок с селеном³⁰⁵, за исключением географических территорий с низким содержанием селена в почве и сельскохозяйственных продуктах³⁰⁶ ³⁰⁷.

Рекомендации: селен

Пищевые добавки с селеном:

Мы не рекомендуем рутинное применение пищевых добавок с селеном у больных с MB (уровень доказательности: низкий).

3.5 Жирорастворимые витамины (Таблица 11)

Нарушение механизма всасывания жиров, обусловленное недостаточностью поджелудочной железы, может вызвать у больных с MB дефицит жирорастворимых витаминов, в частности витаминов А, Е и К. Без адекватной инсоляции у этих пациентов также может развиться дефицит витамина D³⁰⁸. Обнаружено, что даже при сохранной функции поджелудочной железы у пациентов с MB может иметься риск развития дефицита жирорастворимых витаминов³⁰⁹.

Дефицит жирорастворимых витаминов встречается часто, возникая у 10–35 % детей с панкреатической недостаточностью [ПО]. Однако у пациентов с MB явные клинические признаки дефицита, как правило, отсутствуют. Поэтому целью обследования и лечения является коррекция субоптимальных уровней и достижение оптимальных биохимических значений этих витаминов³¹⁰. У всех пациентов с MB уровни жирорастворимых витаминов в плазме следует определять минимум один раз в год.

У больных с панкреатической недостаточностью мы рекомендуем определение уровней жирорастворимых витаминов после начала ферментотерапии и введения витаминных добавок, через 3–6 месяцев после начала или коррекции доз витаминотерапии и далее один раз в год³¹¹. Витаминные добавки следует принимать вместе с пищей, богатой жирами, и с ферментами для улучшения их всасывания. При обнаружении биохимического дефицита, несмотря на адекватное поступление витаминов с пищей, перед коррекцией дозы необходимо исключить низкую приверженность к лечению или плохую абсорбцию добавок. У пациентов с сохранной функцией поджелудочной железы мы рекомендуем выполнять оценку уровня витаминов в плазме крови один раз в год.

3.5.1 Витамин А

Дефицит витамина А при MB встречается часто, обнаруживаясь у 10–40 % пациентов³¹² ³¹³. Он может развиться, независимо от возраста, нутритивного статуса, наличия мекониевого илеуса, тяжести заболевания, генотипа и состояния экзокринной функции поджелудочной железы³¹⁴. У больных с MB низкие уровни витамина А связывают с ухудшением клинического статуса, нарушением функции легких и учащением обострений легочных заболеваний³¹⁵. Клинические симптомы дефицита возникают чрезвычайно редко.

В литературе содержатся сведения о доброкачественном повышении внутричерепного давления (псевдоопухоли мозга), одно- или двустороннем поражении лицевого нерва у ребенка раннего возраста³¹⁶, ксерофтальмии, которая может прогрессировать до сухости конъюнктив и в конечном итоге до изъязвления роговицы и слепоты³¹⁷.

Уровень витамина А в плазме может снизиться у пациентов с недостаточностью функции поджелудочной железы, получающих заместительную ферментотерапию, а также у больных с сохраненной функцией поджелудочной железы³¹⁸. Этот дефицит может быть последствием нарушения мобилизации печеночных запасов из-за снижения уровня ретинол-связывающего белка³¹⁹,что может возникнуть у детей с тяжелым поражением печени, гипотрофией или дефицитом цинка³²⁰. При тяжелом поражении печени и снижении уровня ретинол-связывающего белка количество пищевых добавок с витамином А должно быть ограниченным из-за возможности развития тяжелого гипервитаминоза³²¹.

Мы рекомендуем применение пищевых добавок с витамином А для достижения нормальных концентраций ретинола в сыворотке, характерных для здоровых людей; нормальный диапазон определяется в соответствии с данными лаборатории, в которой проводятся анализы³²². При использовании ретинола начинают с низких доз, которые затем повышают, согласно рекомендациям, в зависимости от уровня в сыворотке. Бета-каротин является предшественником витамина А и, в отличие от готового ретинола, регулируется по механизму отрицательной обратной связи³²³ ³²⁴, и поэтому может быть более безопасным для применения³²⁵. Показано, что доза провитамина бета-каротина, равная 1 мг/кг массы в сутки в течение 12 недель с последующей поддерживающей дозой (максимум 10 мг в сутки) является эффективной и безопасной для детей 12–18 лет³²⁶.

Мы рекомендуем мониторирование сывороточного уровня витамина А для контроля начальной и последующих доз витаминома А. Уровни витамина А в сыворотке не точно коррелируют с содержанием витамина А в тканях. Их не следует оценивать в острую фазу инфекций, когда концентрации ретинола в сыворотке снижаются в ответ на воспаление³²⁷.

Высокие концентрации ретинола в сыворотке указывают на риск токсического действия, что может привести к развитию фиброза печени, снижению минерализации костной ткани и повышению риска переломов³²⁸. В исследованиях было продемонстрировано, что у большинства пациентов с MB, находящихся в стабильном состоянии, был превышен рекомендуемый верхний предел потребления витамина А из пищевых добавок и продуктов питания. Введение пищевых добавок не было необходимым в 20–25 % случаев³²⁹ ³³⁰.

Потенциально токсическое действие витамина А представляет серьезную проблему. При определении дозировки витамина А необходимо учитывать его токсическое действие³³¹. Риск гипервитаминоза возрастает при использовании водорастворимых форм препаратов, в отличие от препаратов на жировой основе³³².

Адекватное поступление витамина А имеет большое значение перед наступлением беременности и во время нее, однако особое внимание следует уделить назначению адекватной дозы, поскольку, как гипер-, так и гиповитаминоз могут оказать вредное действие на организм как матери так и ребенка³³³ ³³⁴. Мы рекомендуем оценку потребления витамина А и определение его уровня в крови до зачатия и в ранний период беременности, с поддержанием его потребления на уровне не выше 10000 ME в сутки. При низком уровне следует учесть, как пользу, так и риски дополнительного введения витамина А с пищей, как для матери, так и для ребенка.

Рекомендации: витамин А

Пищевые добавки с витамином А:

• Мы рекомендуем назначение пищевых добавок витамина А до достижения нормальных концентраций ретинола в сыворотке у здоровых лиц этого же возраста.

• Мы рекомендуем оценку потребления витамина А и его уровня в крови у женщин перед зачатием и в ранний период беременности. Мы считаем необходимым учитывать пользу и риски применения добавок витамина А, как для матери, так и для ребенка, при низких уровнях витамина А в плазме, и считаем необходимым поступление витамина А на уровне менее 1000 МЕ/сутки.

Монторинг:

• Мы рекомендуем ежегодное исследование уровня витамина А в сыворотке крови и каждые 3–6 месяцев после изменения дозы или наступления беременности (уровень доказательности: низкий).

3.5.2 Витамин D

Витамин D играет важную роль в абсорбции кальция в кишечнике и дефицит этого витамина является одним из нескольких факторов, которые способствуют снижению минеральной плотности костной ткани у больных с MB³³⁵. Дефицит витамина D встречается достаточно часто. Он обнаруживается у 22 % младенцев с MB во время скрининга³³⁶. Более чем у 90 % детей старшего возраста и взрослых с MB уровень 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) был снижен³³⁷.

Основной источник витамина D – инсоляция – может резко различаться у разных людей в зависимости от географической широты³³⁸. Лучшим показателем статуса витамина D является уровень 25(OH)D в сыворотке крови³³⁹.

Единое мнение относительно оптимальной концентрации витамина D в сыворотке отсутствует. В выполненном недавно обзоре было обнаружено повышение уровня 25(OH)D у пациентов с MB, дополнительно получающих витамин D в виде пищевых добавок, однако доказательств пользы или вреда от этого получено не было. Специалисты Фонда муковисцидоза США рекомендуют достижение уровней витамина D более 30 нг/мл (75 нмоль/л), поскольку такой уровень обеспечивает дополнительную пользу для здоровья костей³⁴⁰. Согласно рекомендациям Европейского руководства по минерализации костной ткани при муковисцидозе, минимальный уровень 25(OH)D должен составлять 20 нг/мл (50 нмоль/л)³⁴¹.

Мы рекомендуем вводить дополнительно витамин D у больных с MB для поддержания уровня 25 (ОН) D более 20 нг/мл (50 нмоль/л)³⁴² ³⁴³ ³⁴⁴. При расчете дозы следует учитывать потребление витамина D с пищей и уровень инсоляции у каждого пациента³⁴⁵. Беременным женщинам мы рекомендуем дополнительный прием витамина D в дозе 600 ME (15 мкг) в сутки³⁴⁶. Наши рекомендации согласуются с Европейскими рекомендациями относительно допустимых пределов витамина D и с рекомендациями других руководств по муковисцидозу³⁴⁷ ³⁴⁸. Несмотря на некоторые разногласия, применение витамина D₃ у больных с MB является более предпочтительным, по сравнению с витамином D₂³⁴⁹ ³⁵⁰. Мы рекомендуем контролировать уровень 25(OH)D в сыворотке крови ежегодно [25], предпочтительно в конце темного времени года, а также каждые 3–6 месяцев после изменения дозы препарата³⁵¹.

Рекомендации: витамин D

Пищевые добавки с витамином D

• Мы рекомендуем дополнительное введение витамина D для поддержания концентрации 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) более 20 нг/мл (50 нмоль/мл).

• Мы рекомендуем безопасный уровень инсоляции.

• Беременным женщинам мы рекомендуем дополнительный прием витамина D в дозе 600 ME (15 мкг) в сутки

Мониторинг:

• Мы рекомендуем контролировать уровень 25(OH)D в сыворотке крови ежегодно, предпочтительно в конце темного времени года, а также каждые 3–6 месяцев после изменения дозы препарата.

(Уровень доказательности: низкий)

В настоящее время продолжаются споры относительно оптимального режима дозирования и наиболее эффективной формы витамина D³⁵². В проведенном недавно исследовании рассматривался альтернативный способ дозирования витамина D. Shepherd с соавторами обнаружили, что однократный прием высокой дозы холекальциферола (витамина D₃) внутрь, известный как метод лечения ударными дозами ("Stosstherapie") с последующей поддерживающей терапией приводил к безопасному повышению 25(OH)D и его сохранению на высоком уровне более 75 нмоль/л в течение 12 месяцев у детей с MB³⁵³.

В выполненном недавно обзоре было обнаружено наличие сниженных уровней витамина D у многих пациентов с MB, несмотря на его дополнительный прием. Авторы предположили нарушение у этих больных биодоступности витамина D, механизм которого выходит за рамки современного представления о нарушении переваривания и всасывания жира. Авторы полагают, что статус витамина D может оказывать влияние на силу дыхательной мускулатуры, структуру и функцию легких, способность сопротивляться инфекциям и секрецию инсулина³⁵⁴.

3.5.3 Витамин Е

Альфа-токоферол (а-токоферол), главное составляющее вещество витамина Е, является основным утилизатором свободных радикалов кислорода и, таким образом, помогает защитить жирные кислоты от окислительного повреждения и сохранить целостность клеточных мембран. Клинически дефицит витамина Е может привести к серьезным последствиям, таким как гемолитическая анемия, нейромышечная дегенерация, заболевания сетчатки и когнитивные расстройства. Дефицит витамина Е на биохимическом уровне встречается примерно у 23 % детей раннего возраста с только что выявленным MB³⁵⁵ ³⁵⁶ и у 14 % детей старшего возраста [ПО]. Это делает липиды плазмы крови у таких больных восприимчивыми к окислительному повреждению [11]. Индивидуальные потребности в витамине Е повышаются по мере усиления окислительного стресса во время обострения легочных заболеваний или с возрастом³⁵⁷. Хронические респираторные и воспалительные заболевания способствуют усилению окислительного стресса, что дополнительно подавляет функцию гена CFTR³⁵⁸, делая еще более важным адекватное поступление витамина Е с пищей.

В четырех исследованиях, посвященных применению пищевых добавок с витамином Е у больных с MB, обнаружено, что дополнительное введение витамина Е с пищей может повысить уровень витамина Е в сыворотке крови, однако прямые доказательства благоприятного воздействия на организм пищевых добавок с витамином Е отсутствуют³⁵⁹. Необходимо также изучение пользы и рисков долгосрочного воздействия высокого уровня витамина Е в сыворотке в данной популяции больных³⁶⁰. Мы рекомендуем регулярное дополнительное введение витамина Е (а-токоферола) с пищей пациентами с MB для поддержания уровня а-токоферола в сыворотке в нормальном диапазоне. В связи с тем, что желчные кислоты необходимы для абсорбции витамина Е, больным с холестазом необходимо применение водорастворимых препаратов³⁶¹.

Традиционно уровень витамина Е в сыворотке менее 300 мкг/дл указывает на его дефицит³⁶². В связи с тем, что уровень витамина Е соответствует уровню липидов, отношение а-токоферола к общему уровню липидов было предложено в качестве показателя истинного статуса витамина Е. Этот подход позволяет преодолеть влияние некоторых физиологических состояний, на фоне которых уровень витамина Е может снижаться или повышаться. Уровень витамина Е может показаться сниженным на фоне гиполипидемии. С другой стороны, уровень витамина Е может показаться высоким у некоторых больных с MB в связи с увеличением продолжительности жизни при этом заболевании и повышением уровня некоторых липидов у больных с MB пожилого возраста³⁶³. В таких ситуациях более точным будет показатель отношения а-токоферола к общему уровню липидов (натощак) или отношения а-токоферола к холестерину или отношения а-токоферола к полиненасыщенным жирным кислотам (не натощак). Тогда как нижней границей отношения а-токоферола к холестерину у здоровых людей считается уровень 2,47 мг/г, у пациентов с MB этот показатель рекомендуется повысить до уровня 5,4 мг/г³⁶⁴. Мы рекомендуем оценку уровня витамина Е минимум один раз в год у всех больных с MB и каждые 3–6 месяцев после коррекции дозы³⁶⁵. Между тем продолжаются споры относительно того, какой из показателей использовать в качестве биомаркера уровня витамина Е в крови: уровень а-токоферола в плазме/сыворотке или отношение а-токоферола к холестерину.

Рекомендации: витамин Е

Пищевые добавки с витамином Е:

• Мы рекомендуем регулярное применение пищевых добавок с витамином Е для поддержания отношения а-токоферола к холестерину на уровне 5,4 мг/кг

Мониторинг:

• Мы рекомендуем оценку уровня витамина Е минимум один раз в год у всех больных с MB и каждые 3–6 месяцев после коррекции дозы.

(Уровень доказательности: низкий).

3.5.4 Витамин К

У больных с MB отмечается, как правило, пониженное содержание витамина К. Его дефицит наблюдается у всех больных с клиническими проявлениями MB³⁶⁶ ³⁶⁷. Витамин К играет важную роль в свертывании крови и формировании костей³⁶⁸; его дефицит может привести к развитию клинически значимых кровотечений (например, внутричерепных кровотечений у детей раннего возраста) и низкой минерализации костной ткани³⁶⁹ ³⁷⁰. Наличие дефицита витамина К связывают с мальабсорбцией, длительным применением антибиотиков и поражением печени³⁷¹. Все дети раннего возраста с MB, находящиеся на грудном вскармливании (как и здоровые дети), должны дополнительно получать витамин К с питанием.

В настоящее время отсутствуют стандартные биохимические показатели, характеризующие обмен витамина К. Его можно оценить на основании концентрации в сыворотке витамина К, PIVKA-II (белков, индуцируемых отсутствием витамина К) и некарбоксилированного остеокальцина, однако эти маркеры, как правило, не используются в повседневной клинической практике из-за высокой стоимости их анализа. Можно измерять протромбиновое время, однако этот показатель является мало чувствительным и повышается только при очень тяжелом дефиците витамина К³⁷².

Витамин K₁ (фитоменадион, филлохинон), форма витамина К, присутствующая в зеленолистных овощах и овощном масле, рекомендуется в качестве наиболее безопасной формы пищевых добавок витамина К, более предпочтительной, по сравнению с солями менадиона. В небольшом, но тщательно проведенном исследовании было обнаружено, что ежедневное применение витамина К_: в дозе 50 мг приводит к повышению уровня витамина К_: в сыворотке крови у детей с MB³⁷³.

В настоящее время недостаточно данных для определения наиболее эффективной дозы витамин K₁. На сегодняшний день мы рекомендуем регулярное дополнительное введение витамина К_: детям раннего возраста в дозе 0,3–1,0 мг в сутки. Для детей старшего возраста и взрослых мы рекомендуем 1-10 мг в сутки витамина К в зависимости от возраста (Таблица 11)³⁷⁴. Более высокие дозы можно рекомендовать пациентам с низким уровнем витамина К или с повышенным риском его дефицита, например, на фоне длительного приема антибиотиков³⁷⁵. Предпочтительным является ежедневный прием витамина из-за низкой его способности к накоплению³⁷⁶ ³⁷⁷.

Особое внимание следует уделять новорожденным с MB и больным с MB, получающим антибиотики широкого спектра действия, а также пациентам с поражением печени и тяжелой мальабсорбцией. Токсического действия витамина К (филлохинона) зарегистрировано не было³⁷⁸.

Рекомендации: витамин К₁

Пищевые добавки с витамином К:

• Мы рекомендуем регулярное применение пищевых добавок с витамином К в дозах, зависящих от возраста и группы риска: у детей раннего возраста 0,3–1 мг в стуки, у детей старшего возраста и взрослых 1-10 мг в сутки (уровень доказательности: низкий).

3.6 Водорастворимые витамины (Таблица 11)

Дефицит водорастворимых витаминов (фолиевой кислоты, витамина В₁₂ и витамина С) при неосложненном MB встречается редко. Тем не менее, всем женщинам, планирующим беременность, мы рекомендуем дополнительное употребление 400 мг фолиевой кислоты в период, предшествующий зачатию, и в первый триместр беременности для профилактики развития дефектов нервной трубки [16]. Дефицит витамина В₁₂ может возникнуть у пациентов, которым была выполнена обширная резекция терминального отдела подвздошной кишки в связи с осложненным мекониевым илеусом. Некоторым из этих больных может потребоваться пожизненное применение витамина В₁₂ в дозе 100 мкг в месяц, который будет вводиться парентерально. Дополнительное введение витамина С может потребоваться лицам с риском развития его дефицита из-за низкого поступления с пищей (особенно с овощами и фруктами). В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации, прописанных в руководствах, и в случае дефицита применять пищевые добавки с витамином С.

Рекомендации: фолиевая кислота

• Женщинам, планирующим беременность, мы рекомендуем дополнительное употребление 400 мг фолиевой кислоты в период, предшествующий зачатию, и в первый триместр беременности (уровень доказательности: низкий).

3.7 Лечение панкреатической недостаточности

Заместительная терапия панкреатическими ферментами (ЗТПФ, PERT) является жизненно необходимой для поддержания адекватного статуса питания. Эффективность этого метода лечения была доказана³⁷⁹ ³⁸⁰. ЗТПФ предполагает прием внутрь ферментов поджелудочной железы, особенно протеазы и липазы с целью введения ферментов в просвет двенадцатиперстной кишки для переваривания белков и жиров, попадающих туда из желудка³⁸¹.

Панкреатические ферменты, как правило, назначаются внутрь в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, или в виде микросфер, что предотвращает их инактивацию кислотой желудочного сока и обеспечивает их доставку в двенадцатиперстную кишку³⁸². Микросферы, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, возможно, являются более эффективными, чем таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой. Эффективность ЗТПФ может быть повышена на фоне применения ингибиторов протонной помпы. Рекомендуемые нами дозы согласуются с дозами, рекомендуемыми Руководством Североамериканского фонда муковисцидоза по потреблению липазы, в зависимости от возраста, массы тела и количества потребляемых жиров (Таблица 12). Для детей раннего возраста эти дозы также соответствуют рекомендациям другого недавно выпущенного руководства.

В клинической практике назначение ферментов в виде микросфер детям раннего возраста представляет определенные трудности. Если ребенок отказывается принимать микросферы с водой или молоком, можно попробовать дать его с яблочным пюре. Если и так ребенок отказывается от приема микросфер, временно можно применять незащищенные ферменты. Панкреатические ферменты не следует никогда добавлять в питание. У пациентов всех возрастов ферменты в виде порошков можно использовать, для улучшения полостного пищеварения, когда, например, назначение ферментов внутрь невозможно, или когда требуется питание через еюностому Ферменты, назначаемые в такой ситуации, не следует назначать с питанием. Их следует вводить болюсно через трубку для энтерального питания. При использовании незащищенных ферментов одновременное применение ингибиторов протонной помпы может помочь предотвратить разрушение липазы желудочным соком. У детей раннего возраста была доказана безопасность препаратов панкреалипазы, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Родители предпочитают использовать именно эти препараты³⁸³ ³⁸⁴ ³⁸⁵ ³⁸⁶ ³⁸⁷ ³⁸⁸.

В настоящее время отсутствуют данные о наиболее оптимальном времени начала лечения или метода коррекции доз ферментов у больных с панкреатической недостаточностью разной степени тяжести. Для получения ответа на эти вопросы необходимо проведение тщательно разработанных исследований.

Пациентам, получающим ЗТПФ, мы рекомендуем регулярный контроль роста и/или нутритивного статуса для оценки адекватности лечения ¹³⁶ – при каждом посещении врача для детей раннего возраста, каждые 3 месяца для детей старшего возраста и подростков и каждые 6 месяцев для взрослых.

Рекомендации: заместительная терапия ферментами поджелудочной железы

• Мы рекомендуем заместительную терапию ферментами поджелудочной железы (ЗТПФ) всем пациентам с панкреатической недостаточностью.

• Мы рекомендуем контроль роста и/или нутритивного статуса для оценки адекватности лечения: при каждом посещении врача для детей раннего возраста, каждые 3 месяца для детей старшего возраста и подростков и каждые 6 месяцев для взрослых, (уровень доказательности: низкий)

4. Питание истощенных пациентов с МВ

Недостаточное питание, как описано в Таблице 13, остается проблемой многих пациентов с MB. несмотря на постоянный прогресс в лечении дыхательных расстройств и диетотерапии в последние несколько десятилетий. За пациентами с MB необходимо регулярно наблюдать и оценивать их рост и нутритивный статус (см. Оценку нутритивного статуса), чтобы на ранней стадии выявлять нарушения и лечить их. Ухудшение роста, несмотря на правильную ЗТПФ и лечение проблем легких, можно объяснить нехваткой общего количества энергии и дефицитом НЖК¹³⁷ ¹³⁸ ¹³⁹. Нутритивная поддержка должна быть обусловлена индивидуальными потребностями пациента с учетом возраста, нутритивного и панкреатического статусов, домашних условий, пищевых особенностей, связанных с религиозными и культурными представлениями, и предпочтениями в еде.

Как отмечается в Кокрановских обзорах, контролируемые исследования, оценивающие эффективность диетотерапии при недостаточности питания у пациентов с MB, имеют ряд недостатков и ограничений¹⁴⁰. В отсутствие таких данных, современные директивы по питанию из Европы, Великобритании и США, а также настоящее руководство содержат рекомендации по профилактике нехватки питательных веществ, сформулированные главным образом на основе заключения экспертов.

4.1 Прогрессирование болезни и усиленное питание

Раньше рекомендации по питанию выносились с учетом веса, роста и массо-ростового индекса (МРИ) в качестве основного параметра для принятия решения о том, когда требуется начать интенсивную нутритивную терапию. В последнее время Stallingsetal. рекомендуют использовать перцентили ИМТ (для детей) и значения ИМТ (для взрослых) как более точный показатель нутритивного риска. В настоящих рекомендациях для принятия решений будет применяться этот подход (Таблица 13). Другими причинами для проведения профилактической нутритивной терапии являются риск энергетического дисбаланса, наличие рецидивирующих легочных инфекций или вступление в период активного роста.

Важно указать факторы, которые приводят к недостаточности питания. Это хроническая бактериальная инфекция легких, нарушение толерантности к глюкозе, расстройства, которые могут вызвать снижение потребления калорий (например, гастро-эзофагеальный рефлюкс/эзофагит, рецидивирующие боли в животе, целиакия, болезнь Крона, нарушение пищевого поведения, депрессия).

Для обследования детей на предмет выявления нутритивного риска в соответствии с параметрами, изложенными в Таблице 13, подойдет простое измерение соотношения веса к росту или процентиля ИМТ (ИМТп). Однако этот подход не обеспечивает полную картину роста ребенка. Последовательные замеры в течение длительного времени более информативны и отражают модель роста ребенка¹⁴¹. Резкий спад или ровная линия на графике измерений может считаться сигналом остановки в весе и отставания в росте, за исключением 2-х первых лет жизни и в пубертатный период, когда пересекающиеся перцентильные кривые могут быть в норме.

Рекомендации: Нутритивная поддержка

• Мы рекомендуем проводить коррекцию питания по результатам полного исследования нутритивного статуса пациента, включая детальный обзор ЗТПФ и устранение всех исходных медицинских нарушений. (Уровень доказательности: высокий)

• Мы рекомендуем использовать перцентиль/SD, z-score ИМТ к возрасту при принятии решения о том, когда проводить коррекцию питания (Таблица 13). (Уровень доказательности: высокий)

• Мы рекомендуем прогрессирующий подход к усилению диетотерапии по мере увеличения потребностей: проведение профилактических консультаций по питанию, модификацию диеты и/или прием перорально пищевых добавок, энтеральное питание через зонд (степень доказательности: низкая)

4.1.1 Модификация диеты

4.1.1.1 Младенцы

Следует увеличить потребление калорий грудничкам, которые набирают вес недостаточно, несмотря на оптимальную ЗТПФ, путем более частых кормлений и обогащения сцеженного грудного молока. Детям на искусственном вскармливании потребление калорий и белков можно увеличить, используя высококалорийные смеси с большим содержанием белка или при помощи более концентрированного питания под тщательным наблюдением педиатра или диетолога-специалиста по MB. Если пациент получает линолевую кислоту в виде добавки, то общее потребление калорий можно не увеличивать¹⁴².

4.1.1.2 Дети и взрослые

Истощенные дети и взрослые могут увеличить потребление калорий, питаясь больше и чаще, обогащая еду калориями (за счет добавления растительного масла и жира) и потребляя высококалорийные продукты. Таким пациентам рекомендуется поддерживать высокожировую диету, им разрешаются перекусы с высоким содержанием жиров в случае, если есть проблемы с набором веса. Диетологи пациентов с MB советуют употреблять продукты, которые способствуют набору веса, в том числе они рекомендуют добавить в рацион богатые линолевой кислотой растительные масла, сливочное масло, сыр и сливки. Частые небольшие перекусы и снеки также могут помочь таким пациентам. Прием линолевой кислоты может снизить потребность в высококалорийных добавках¹⁴³. Как обсуждалось в предыдущих разделах, существуют опасения, что увеличение калорийности пищи приведет к повышенному потреблению насыщенных пищевых жиров и транс-изомеров жирных кислот, которые могут повысить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний¹⁴⁴. Для того чтобы этого избежать, следует отдавать предпочтение жирам с ненасыщенными жирными кислотами.

Рекомендации: Пищевой рацион

• Мы рекомендуем истощенным пациентам с MB в качестве первого шага по обеспечению потребления нужного количества калорий модификацию диеты и увеличение потребляемой энергии. (Уровень доказательности: низкий)

4.1.2 Поведенческая терапия

В раннем детстве, когда формируются пищевые привычки, необходима консультация по рациональному питанию. Все дети иногда неохотно пробуют новую еду и не слушаются родителей во время приема пищи. Проблемы с питанием, если их не решать, могут прогрессировать и угрожать полноценному потреблению калорий¹⁴⁵ ¹⁴⁶.

Обучение родителей поведенческим стратегиям и правилам питания показало большую эффективность в улучшении потребления калорий детьми и их роста по сравнению с инструктажем по питанию¹⁴⁷ ¹⁴⁸ ¹⁴⁹ ¹⁵⁰. Некоторые из этих стратегий включают ограничение приемов пищи по времени до 15 минут для маленьких детей, использование маленьких порций и поощрение надлежащего пищевого поведения. Комплексные советы консультантов по питанию и поведению очень помогают пациентам.

Проблемы, связанные с внешним видом, волнуют многих молодых людей с диагнозом MB, в том числе детей, подростков и молодежь, особенно тех из них, кто получает энтеральное питание через зонд¹⁵¹. Обычные пищевые расстройства не распространены широко среди пациентов с MB, хотя есть сведения о нарушении у некоторых из них пищевого поведения¹⁵². Помимо возможности энтерального питания через зонд, который может изменить внешний образ молодого пациента с MB, есть данные о том, что улучшение работы легких и в целом качества жизни можно достичь также за счет гастростомии¹⁵³.

Рекомендации: диетологическое воспитание и консультации по рациональному питанию

• Для роста и набора веса мы рекомендуем детям с MB и их родителям, а также взрослым пациентам с MB пройти обучение правилам питания и получить соответствующие консультации. (Уровень доказательности: высокий).

4.1.3 Смеси для дополнительного перорального питания

Смеси будут полезны пациентам, чей нутритивный статус остается очень низким, несмотря на усилия по увеличению объема потребляемой пищи, а также смогут устранить риски, связанные со здоровьем и решить ряд поведенческих проблем, приводящих к недостаточности питания, и обеспечить оптимальные результаты ЗТПФ.

Недавний обзор трех рандомизированных клинических исследований (при участии в общей сложности 131 пациента) показал, что смеси не способствуют дополнительному набору веса у тех детей с MB, у которых недостаточность питания выражается умеренно, если сравнивать только с результатами соблюдения диетических рекомендаций и мониторингом.

Применение смесей у взрослых с MB не было должным образом изучено. Таким образом, ограниченные данные из Кокрановского обзора следует интерпретировать очень осторожно, не делая вывод о том, что такие добавки будут бесполезны для всех пациентов. В клинической практике краткосрочный прием смесей, выписанных пациенту по индивидуальному рецепту, показал увеличение потребления калорий и набор веса у истощенных пациентов¹⁵⁴ ¹⁵⁵ ¹⁵⁶. Более того, смеси также могут применяться для улучшения обеспечения отдельными нутриентами, например, НЖК¹⁵⁷ ¹⁵⁸ ¹⁵⁹.

Для доказательства того, что смеси обеспечивают дополнительное питание, не заменяя при этом приемы пищи, очень важно обращать внимание на количество и режим их приема. В настоящее время доступна широкая линейка форм и вкусов таких смесей, что повышает для пациента вероятность найти препарат, отвечающий личным предпочтениям и не надоедающий в долгосрочной перспективе.

Рекомендации: смеси для дополнительного перорального питания

• Мы рекомендуем врачам назначать смеси детям и взрослым, которые не могут достичь оптимального уровня роста и нутритивного статуса за счет только перорального потребления пищи и ЗТПФ. (Уровень доказательности: низкий).

• Мы рекомендуем врачам регулярно осматривать пациентов, принимающих смеси, и оценивать их состояние для того, чтобы определить, стоит ли им продолжать их принимать. (Уровень доказательности: высокий).

4.1.4 Зондовое (энтеральное) питание

Когда питание и прием дополнительных смесей перорально не могут поддерживать надлежащий нутритивный статус пациента, многие центры MB прибегают к энтеральному питанию через зонд. По имеющимся данным, зондовое кормление способствует набору веса и улучшению нутритивного¹⁶⁰ ¹⁶¹ ¹⁶² и респираторного¹⁶³ ¹⁶⁴ ¹⁶⁵ ¹⁶⁶ ¹⁶⁷ статусов. Несмотря на широкое применение энтерального питания через зонд у пациентов с MB, эффективность этого метода на клинические результаты в рандомизированных контрольных исследованиях не оценивалась [165].

Способ введения, состав и режим зондового кормления определяются в соответствии с предпочтениями пациента и его клиническим статусом. Обычно для длительной нутритивной поддержки кормление через гастростому предпочтительнее, чем назогастральный зонд. Важно подробно рассказать о необходимости такого питания и его альтернативах для того, чтобы повысить шансы лечения на успех. Питание обычно вводится постепенно по мере переносимости в виде медленного (инфузионного) вливания на протяжении ночи или струйного (болюсного) вливания днем, или при помощи комбинации этих двух методов. При ночном питании возможно сохранить пациенту высококалорийную диету и в течение дня. Большинство пациентов хорошо переносят высококалорийные полимерные смеси (1,5–2 ккал/мл). Если такие смеси переносятся плохо, то питание элементными или полуэлементными смесями может оказаться предпочтительным. Полимерные смеси, также как и полуэлементные, требуют назначения ЗТПФ у пациентов с тяжелой формой панкреатической недостаточности; доза и режим приема ферментов для них рассчитываются специально. ЗТПФ обычно проводится в начале и в конце кормления, но в настоящее время разрабатываются новые устройства для ЗТПФ; при болюсном введении может потребоваться большая доза из-за увеличения скорости введения жиров. Пациентов необходимо наблюдать на предмет переносимости глюкозы; при проведении кормления может потребоваться небольшая доза инсулина.

Рекомендации: энтеральное питание

• Мы рекомендуем врачам применять энтеральное питание полимерными питательными смесями через зонд в тех случаях, когда дополнительное питание перорально не привело к желаемому увеличению роста и нутритивного статуса пациента. (Уровень доказательности: высокий)

• Мы рекомендуем определять способ введения питания, состав смеси и режим кормления на основе индивидуальных предпочтений и потребностей пациента. (Уровень доказанности: низкий)

4.1.5 Парентеральное питание

Парентеральное питание в плановом порядке не рекомендуется как метод нутритивной поддержки пациентам с MB из-за риска осложнений, трудностей с его проведением и высокой стоимостью. Парентеральное питание может быть необходимо в качестве краткосрочного вспомогательного средства после резекции кишечника у младенцев с мекониевым илеусом, а также у детей и взрослых после серьезной операции на органах желудочно-кишечного тракта, когда энтеральное питание невозможно. Парентеральное питание может подойти очень ослабленным пациентам, которым предстоит трансплантация. Но сначала должно быть рекомендовано энтеральное питание, чтобы снизить риск холестаза.

Рекомендации: парентеральное питание

• Мы рекомендуем применять парентеральное питание в качестве исключительной меры в случаях, когда энтеральное питание невозможно. (Уровень доказательности: низкий)

4.2 Заболевания, ассоциированные с MB и нутритивные последствия

4.2.1 Гастро-интестинальные осложнения

Некоторые гастро-интестинальные осложнения при MB, требуют особого внимания и диетотерапии. Это мекониевый илеус, синдром дистальной интестинальной обструкции, запоры, цирроз и портальная гипертензия, рецидивирующий панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и сочетание с такими заболеваниями, как целиакия, непереносимость белка коровьего молока, непереносимость лактозы и воспалительныезаболевания кишечника¹⁶⁸ ¹⁶⁹. В этих случаях требуется дополнительное диагностическое обследование желудочно-кишечного тракта и персонализированная диетотерапия.

4.2.2 Заболевание костей

Остеопения и остеопороз – наиболее распространенные заболевания среди подростков и взрослых с MB. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышенный риск переломов больше всего беспокоят эту группу пациентов¹⁷⁰ ¹⁷¹. Низкий уровень МПКТ может встречаться и у детей¹⁷². Это нарушение ассоциировано с пониженной работоспособностью¹⁷³, низкой жировой, но нормальной мышечной массой, тяжелой болезнью легких, недостатком НЖК¹⁷⁴ ¹⁷⁵. Терапия глюкокортикоидами – серьезный фактор риска для снижения костной массы¹⁷⁶ ¹⁷⁷.

Основные показатели нутритивного риска – это низкий нутритивный статус, задержка полового созревания, недостаток витамина Д, кальция и витамина К¹⁷⁸.

Как уже отмечалось в разделе 1, мы подчеркиваем важность регулярного наблюдения за состоянием костей с помощью денситометрии у всех пациентов с MB, начиная с 8-10 лет. У пациентов моложе 20 лет, чей рост на 1 стандартное отклонение ниже, чем у здоровых людей их возраста и пола, Z-критерий МПКТ должен быть скорректирован в соответствии с их ростом во избежание гипердиагностики дефицита МПКТ людям с низким ростом¹⁷⁹.

Мы рекомендуем лечение обеспечением надлежащей нормы кальция, витамина Д и витамина К¹⁸⁰ ¹⁸¹. Дополнительная терапия для восполнения кальция, витамина Д и витамина К обсуждалась ранее в разделе 2. В разделе 4 мы обсудим возможность применения бисфосфонатов для лечения остеопороза.

Мы предлагаем людям с MB регулярно делать упражнения с весовой нагрузкой, так как физическая активность напрямую соотносится с повышением МПКТ¹⁸² ¹⁸³. Детям и подросткам следует выполнять такие упражнения (уделяя большое внимание упражнениям с весовой нагрузкой) в течение 20–30 минут 3 раза в неделю в дополнение к их обычным занятиям спортом. Взрослые также должны выполнять регулярно упражнения с весовой нагрузкой и на сопротивление.

Рекомендации: заболевание костей

• Пациентам с MB, страдающим от остеопении или остеопороза, мы рекомендуем диетотерапию для набора нормального веса и роста у детей и оптимальной массы у взрослых, которая включает употребление продуктов, богатых кальцием и жирными кислотами. Возможно дополнительно потребуется принимать дополнительно кальций, витамин Д и витамин К. (Уровень доказательности: умеренный)

• Мы рекомендуем людям с MB регулярно заниматься физическими упражнениями с весовой нагрузкой. (Уровень доказательности: низкий)

• Мы рекомендуем проводить оценку здоровья костей (денситометрию) всем пациентам => 8 лет каждые 1–5 лет в зависимости от возраста, результатов предыдущего обследования и наличия факторов риска. (Уровень доказательности: низкий)

4.2.3 Сахарный диабет ассоциированный с MB

При MB эндокринная часть поджелудочной железы со временем повреждается, особенно (3-клетки, которые производят инсулин; у многих пациентов с MB возможно развитие MB-ассоциированного сахарного диабета, (МВСД, CFRD), из-за недостатка инсулина. Риск возникновения такого осложнения увеличивается с возрастом, поэтому оно наблюдается у более чем половины всех пациентов старше 40 лет¹⁸⁴. Повышенный уровень глюкозы в крови стимулирует микробную колонизацию в легких. В результате МВСД отрицательно воздействует на функцию легких и увеличивает риск смертности. По этим причинам мы рекомендуем ежегодное обследование пациентов с MB >= 10 лет на толерантность к глюкозе. Во время 2-часового орального глюкозо-толерантного теста при финальном уровне глюкозы в плазме >= 200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) ставится диагноз диабет. Если глюкоза в плазме поднимается >= 200 мг/дл за 1 час, но за 2 часа нормализуется, то выносят заключение о нарушенной толерантности к глюкозе, которая свидетельствует о высоком риске развития диабета в будущем¹⁸⁵.

Мы рекомендуем людям, ухаживающим за пациентами с MB и диабетом, обратить внимание на многочисленные вопросы по питанию, связанные с достаточным потреблением калорий, контролем за уровнем глюкозы в крови и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так Американская диабетическая ассоциация, Фонд MB и Общество педиатров-эндокринологов рекомендуют увеличение потребления калорий выше стандартной нормы (в 1,2–1,5 раза больше, чем стандартные показатели для этой возрастной группы с учетом индивидуальных особенностей набора веса и ИМТ); индивидуально подобранную норму углеводов и наблюдение за уровнем глюкозы в крови, ограниченное использование искусственных подсластителей из-за необходимости употребления достаточного количества калорий; повышенное употребление белка; диету с высоким содержанием жиров для восполнения дефицита НЖК и поддержания веса¹⁸⁶.

Лечение МВСД также включает обучение самостоятельному уходу при диабете, инсулинотерапию и аэробную нагрузку¹⁸⁷. Есть очень ограниченные данные об использовании пероральных гипогликемических агентов при МВСД, поэтому мы предлагаем инсулинотерапию в качестве предпочтительного метода лечения¹³⁶. При лечении МВСД рекомендуется применять болюсную схему приема инсулина. Пациентам нужно научиться устанавливать дозу инсулина в соответствии с содержанием углеводов в их пище.

Инкретины или инкретин-миметические агенты могут играть важную роль в будущем, но пока требуется провести дополнительные исследования, чтобы вынести доказательные рекомендации. Есть данные, согласно которым пациенты с MB, страдающие от панкреатической недостаточности, находятся в зоне риска по развитию дислипидемии; это говорит о том, что традиционная сосредоточенность на диете с высоким содержанием углеводов и жиров для пациентов с MB должна быть отрегулирована таким образом, чтобы они жили дольше и ориентирована на качество употребляемых жиров, а не на их количество.

Пациентам с МВСД полезно проходить регулярное обследование у врачей, специализирующихся в области диабета и MB¹³⁶.

Рекомендации: диабет, ассоциированный с MB

• Мы рекомендуем ежегодное обследование всех пациентов >= 10 лет на толерантность к глюкозе.

• Всем пациентам, которым диагностирован диабет, ассоциированный с MB или нарушение толерантности к глюкозе, мы советуем пройти обучение по самопомощи при этих патологиях, выполнять умеренную аэробную нагрузку и при необходимости вводить инсулин.

• На основании опубликованных рекомендаций по диетотерапии при МВСД мы рекомендуем ухаживающим за пациентами с MB людям обратить внимание на многочисленные проблемы питания, связанные с достаточным потреблением калорий, контролем за уровнем глюкозы в крови и возможным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

• Мы рекомендуем пациентам с МВСД проходить регулярное обследование у врачей, специализирующихся в области диабета и MB. (Уровень доказательности: низкий)

4.2.4 Заболевание печени

У приблизительно 5-10 % пациентов с MB в первое десятилетие жизни развивается мультилобулярный цирроз¹⁸⁸. У многих пациентов с MB позднее проявляются признаки портальной гипертензии в сочетании с такими осложнениями, как варикозное кровотечение. Мы предлагаем употреблять дополнительно НЖК и жирорастворимые витамины, так как в большинстве случаев имеется связь между заболеванием печени и жировым гепатозом¹⁸⁹.

Дети старшего возраста и взрослые с MB могут развить печеночную недостаточность. Нарушение функции печени связано с ухудшением работы легких. Трансплантация печени является вариантом лечения, которое может улучшить нутритивный статус пациента¹⁹⁰.

Рекомендации: заболевание печени

• Мы рекомендуем пациентам с MB дополнительно принимать НЖК и жирорастворимые витамины при заболевании печени и жировом гепатозе. (Уровень доказательности: умеренный)

5. Специализированные виды лечения, связанные с питанием

В этом разделе мы рассмотрим известные на данный момент способы лечения нарушений, связанные с питанием, у пациентов с MB, т. е. изучим исследования по добавлению в пищу некоторых жирных кислот, применению антиостеопорозных и анаболических медикаментов и использованию пробиотиков. Мы обращаемся к исследователям с просьбой разработать и провести исследования этих и других новых способов лечения нутритивных нарушений при MB.

Мы не делаем конкретных рекомендаций пациентам с MB по вводу в рацион некоторых жирных кислот или по лечению осложнений антиостеопорозными или противовоспалительными агентами, анаболическими препаратами и пробиотиками, так как данных недостаточно, и соотношение рисков к пользе может быть очень высоким.

5.1 Незаменимые жирные кислоты

Как известно, для человека являются незаменимыми 2 жирные кислоты: альфа-линоленовая (АЛК, омега-3) и линолевая (ЛК, омега-6). Некоторые другие жирные кислоты классифицируются как условно незаменимые, т. е. они становятся незаменимыми при ряде нарушений развития или заболеваний, например, догозагексаеновая (ДГК, омега-3 жирная кислота) и арахидоновая (АК, омега-6 жирная кислота).

За более чем 50 лет появились данные об изменении профиля жирных кислот у младенцев и детей с MB¹⁹¹ ¹⁹² ¹⁹³. Механизмы, которые лежат в основе таких атипичных профилей жирных кислот, остаются недостаточно изученными¹⁹⁴ ¹⁹⁵. Связующее звено между патологическим уровнем жирных кислот и недостатком мембранного белка CFTR не выявлено¹⁹⁶ ¹⁹⁷.

У младенцев и детей с MB низкие уровни НЖК не обязательно сопровождаются обычными клиническими проявлениями, например, дерматитом и трудностями при обучении. Но, по имеющимся данным, низкий уровень ЛК соотносится с неудовлетворительным легочным статусом и нарушениями роста у младенцев и детей¹⁹⁸ ¹⁹⁹, в то время как низкий уровень ДГК и высокий уровень АК (т. е. высокий коэффициент соотношения АК к ДГК) связывают с нарушением минеральной плотности костей у детей и молодых людей с MB²⁰⁰ ²⁰¹. Измененные уровни НЖК ассоциируются с ухудшением функции почек, печени и иммунной системы²⁰² ²⁰³ ²⁰⁴ ²⁰⁵. На основе современных данных, недостаток НЖК можно определить, измерив уровень линолевой кислоты или коэффициент триен: тетраен (ТЗ:Т4)²⁰⁶ ²⁰⁷.

Результаты небольшого количества исследований предполагают, что достаточное употребление с пищей НЖК может улучшить функцию легких²⁰⁸ ²⁰⁹ ²¹⁰ ²¹¹. Помимо этого, регулярный прием омега-3 может обеспечить пациентам с MB противовоспалительный эффект с относительно небольшими побочными действиями²¹² ²¹³ ²¹⁴.

До сих пор данных по этому вопросу недостаточно, поэтому мы не можем вынести конкретные практические рекомендации относительно введения в рацион жирных кислот для улучшения функции легких или противовоспалительного действия у детей и взрослых с MB. Полученные предварительные результаты должны быть подтверждены и дополнены во время надлежащим образом разработанных проспективных исследований.

5.2 Анти-остеопорозные агенты

Лечение при помощи бисфосфонатных агентов увеличивает минеральную плотность костной ткани и снижает риск новых переломов у женщин в постклимактерический период, а также у людей, принимающих длительное время оральные кортикостероиды. Так как потеря прочности костей – очень распространенная проблема у детей старшего возраста и взрослых с MB, то важно определить, насколько полезной может быть бисфосфонатная терапия у таких пациентов.

Клинические исследования изучали воздействие бисфосфонатной терапии на детей и взрослых с MB. Мета-анализ 6 исследований по бисфосфонатной терапии у взрослых с MB показал значительное увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедренных костей через 6, 12 и 24 месяца лечения (в сравнении с контрольной группой пациентов, не проходивших такое лечение). Однако анализ не обнаружил влияния этой терапии на частоту переломов и смертность, возможно, потому, что исследуемая выборка была очень небольшой. Результаты недавнего проспективного рандомизированного контролируемого исследования показали безопасность и эффективность бисфосфоната алендроната в отношении увеличения плотности костной ткани у детей, подростков и молодых людей с MB; такие результаты говорят о возможном применении бисфосфонатной терапии для профилактики потери костной ткани у юных пациентов с MB²¹⁵.

Потеря прочности костей, приводящая к их ломкости, имеет ярко выраженный отрицательный эффект на качество жизни; низкую минеральную плотность костной ткани можно без труда установить при помощи денситометрии²¹⁶. Поэтому бисфосфонатная терапия представляется очень важным практическим способом лечения пациентов с MB, страдающим от низкой плотности костной ткани. Однако отмечается, что пациенты, проходящие такое лечение, испытывают боль в костях и симптомы, похожие на гриппоподобные. Европейские директивы по MB рекомендуют проводить бисфосфонатную терапию детям и взрослым, у которых Z-критерий плотности костей ниже -2; а также взрослым, у которых на периодической денситометрии отмечается потеря костной ткани >4 % в год и пациентам, в анамнезе у которых значатся переломы конечностей или малотравматичный перелом позвоночника. Из-за сомнений по безопасности использования бисфосфонатной терапии в долгосрочном периоде ее применение у детей остается спорным²¹⁷.

Хотя на данный момент мы не можем дать четких рекомендаций относительно применения бисфосфонатной терапии у пациентов с MB, страдающим от низкой минеральной плотности костей или находящимся в зоне такого риска, мы признаем, что для некоторых пациентов она может быть полезной.

Рекомендации: антиостеопорозные агенты

• Мы рекомендуем врачам оценить пользу и риски при вынесении решения об использовании бисфосфонатов у пациентов с MB для профилактики или лечения низкой минеральной плотности костной ткани. (Уровень доказательности: умеренный)

5.3 Гормон роста

Многие пациенты с MB не достигают нормального линейного роста или расчетного роста взрослого человека²¹⁸, плохо набирают вес и имеют низкую мышечную массу²¹⁹. Поэтому такие анаболические агенты, как гормон роста (ГР) могут играть важную роль в лечении MB²²⁰ ²²¹.

Как сообщается в систематическом обзоре, включающем 10 контролируемых испытаний и 8 обсервационных исследований, применяемый ГР улучшил функцию легких и параметры роста у пациентов²²². Результаты показали, что рекомбинантный ГР человека улучшил практически все промежуточные показатели функции легких, роста и веса у детей и подростков с MB; ГР также оказал положительное воздействие на содержание минералов в костной ткани²²³. Помимо этого, недавно проведенное исследование (многоцентровое, рандомизированное, контролируемое) оценивало 12-месячное лечение пациентов с замедленными темпами роста и отставанием костного возраста при помощи ГР; результаты показали положительное влияние ГР на улучшение роста и увеличение объема легких²²⁴. Положительное воздействие ГР на клинический исход лечения в долгосрочной перспективе (влияние на качество жизни или смертность) не было представлено²²⁵.

5.4 Стимуляторы аппетита

Так как пациенты с MB и их семьи беспокоятся о плохом аппетите, то можно использовать стимуляторы аппетита, чтобы помочь больным увеличить количество съедаемой пищи и тем самым способствовать набору веса и улучшению общего состояния здоровья. Хоть такие стимуляторы и несут в себе потенциальную пользу для пациента, остаются сомнения относительно наличия у них побочных эффектов. Недавний метаанализ 3 исследований показал эффективность и безопасность ряда стимуляторов аппетита; этот анализ включал 2 исследования²²⁶ ²²⁷ мегестрола ацетата и исследование ципрогептадина гидрохлорида²²⁸. За короткий срок (6 месяцев) стимуляторы аппетита улучшили вес (или Z-критерий веса) и аппетит у детей и взрослых с MB; разницы в действии ципрогептадина гидрохлорида и мегестрола ацетата не было выявлено; о побочных эффектах поступило недостаточно информации, чтобы определить силу их воздействия. После этого было опубликовано еще одно исследование ципрогептадина, и его результаты показали клинически значимый эффект на соотношение вес/ возраст (Z-критерий) и ИМТ/возраст (Z-критерий)²²⁹.

В совокупности все эти исследования были небольшими, поэтому они имеют умеренный уровень доказательности. В связи с этим мы не можем предложить обоснованную рекомендацию по использованию стимуляторов аппетита у пациентов с MB.

5.5 Пробиотики

Для MB характерны рецидивирующее воспаление легких и инфекции, которые начинаются в раннем детстве и могут привести к осложнениям и смертности по причине дыхательной недостаточности. Пробиотики – это живые бактерии для перорального приема, которые используются для лечения острого гастроэнтерита у детей²³⁰ ²³¹. Применение пробиотиков у пациентов с MB продолжает изучаться. В экспериментальных исследованиях лечение LactobacillusGG снизило уровень маркеров воспаления²³², уменьшило количество рецидивов легочной болезни и сократило частоту госпитализаций²³³ ²³⁴. Эти экспериментальные исследования были небольшими по числу участников, поэтому мы пока не можем предоставить обоснованную рекомендацию. Однако, использование пробиотиков для профилактики и лечения воспаления легких у пациентов с MB – это перспективная область для дальнейшего изучения.

6. Заключение

Открытие и клонирование гена CFTR 25 лет назад привели к установлению структуры и функции канала-переносчика для ионов хлора белка CFTR²³⁵ ²³⁶. В результате лучшего понимания молекулярных механизмов CFTR и типичного прогрессировать болезни разрабатываются новые таргетные пути лечения. Современная терапия MB различными способами занимается лечением респираторных инфекций, воспалений и очищением от слизи. Разрабатывая настоящие рекомендации по диетотерапии, мы подчеркнули важность питания наравне с другими вариантами лечения для увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества у детей и взрослых с MB.

Конфликт интересов

Конфликт интересов отсутствует.

Благодарности

Систематический обзор и оценка данных были выполнены проф. Леонардом Лейбовичи и д-ром Вередом Зарезки из медицинского центра им. Рабина, больницы Бейлинсон и медицинский факультет им. Саклера Тель-Авивского университета, (Рамат-Авив, Израиль). ECFS выражает свою признательность за вклад в работу д-ру Анне Мунк из центра MB больницы Робера Дебре (Париж, Франция).

Работа была выполнена при финансовой поддержке Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма ESPEN.

Эксперты по MB выражают особую благодарность Сесилии Хофманн, PhD, за огромную помощь в подборе медицинской литературы и издании рекомендаций на английском языке.

1.Bonifant CM, Shevill E, Chang AB. Vitamin A supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database SystRev2014;5:CD006751

2.Chinuck R, Dewar J, Baldwin DR, Hendron E. Appetite stimulants for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD008190

3.Ciofu O, Lykkesfeldt J. Antioxidant supplementation for lung disease in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;8:CD007020

4.Conwell LS, Chang AB. Bisphosphonates for osteoporosis in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;3:CD002010

5.Ferguson JH, Chang AB. Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD007298

6.Okebukola PO, Kansra S, Barrett J. Vitamin E supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;12:CD009422

7.Smyth RL, Rayner O. Oral calorie supplements for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD000406

8.Somaraju UR, Solis-Moya A. Pancreatic enzyme replacement therapy for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD008227

9.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

10.Cystic Fibrosis Trust. Nutritional management of cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2002

11.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

12.Preiser JC, Schneider SM. ESPEN disease-specific guideline framework. Clin Nutr 2011;30:549-52

13.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

14.Petrie G, Barnwell E, Grimshaw J, on behalf of the Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Clinical guidelines: criteria for appraisal for national use. Edinburgh: Royal College of Physicians; 1995

15.Agency for Health Care Policy and Research. Acute pain management, operative or medical procedures and trauma Rockville, MD, USA. 1992. p. 92–0032

16.Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490

17.Edenborough FP, Borgo G, Knoop C, Lannefors L, Mackenzie WE, Madge S, et al. Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7(Suppl. l):S2-32

18.Smith C, Winn A, Seddon P, Ranganathan S. A fat lot of good: balance and trends in fat intake in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2012;11: 154-7

19.Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490

20.Preiser JC, Schneider SM. ESPEN disease-specific guideline framework. Clin Nutr 2011;30:549-52

21.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

22.FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Pediatr 1993;122:1 – 9

23.Southern KW, Munck A, Pollitt R, Travert G, Zanolla L, Dankert-Roelse J, et al. A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe. J Cyst Fibres 2007;6:57-65

24.Farrell PM. The prevalence of cystic fibrosis in the European Union. J Cyst Fibres 2008;7:450-3

25.Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1463-71

26.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

27.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

28.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

29.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

30.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

31.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

32.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

33.Kalnins D, Wilschanski M. Maintenance of nutritional status in patients with cystic fibrosis: new and emerging therapies. Drug Des Devel Ther 2012;6: 151-61

34.Strandvik B. Fatty acid metabolism in cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 2010;83:121-9

35.Gaskin KJ. Nutritional care in children with cystic fibrosis: are our patients becoming better? Eur J Clin Nutr 2013;67:558-64

36.Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol 1988;41:583-91

37.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

38.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

39.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

40.Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol 1988;41:583-91

41.McCormick J, Mehta G, Olesen HV, Viviani L, Macek Jr M, Mehta A, et al. Comparative demographics of the European cystic fibrosis population: a cross-sectional database analysis. Lancet 2010;375:1007-13

42.Gaskin KJ. Nutritional care in children with cystic fibrosis: are our patients becoming better? Eur J Clin Nutr 2013;67:558-64

43.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

44.Maqbool A, Schall JI, Gallagher PR, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Relation between dietary fat intake type and serum fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:605-11

45.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13 (Suppl. l):S23-42

46.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

47.Stephenson AL, Mannik LA, Walsh S, Brotherwood M, Robert R, Darling PB, et al. Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr 2013;97:872-7

48.Zolin A, McKone E, van Rens J, Fox A, Iansa P, Preftitsi A, et al. ECFSPR annual report 2010. Karup, Denmark: European Cystic Fibrosis Society; 2014

49.Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2011 annual data report. Bethesda, Maryland: Cystic Fibrosis Foundation; 2011

50.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

51.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

52.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

53.Perano S, Rayner CK, Couper J, Martin J, Horowitz M. Cystic fibrosis related diabetes-a new perspective on the optimal management of postprandial glycemia. J Diabetes Complicat 2014;28:904-11

54.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S29-36

55.Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:531-46

56.Vaisman N, Pencharz PB, Corey M, Canny GJ, Hahn E. Energy expenditure of patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1987;111:496-500

57.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

58.Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:531-46

59.Castro M, Diamanti A, Gambarara M, Bella S, Lucidi V, Papadatou B, et al. Resting energy expenditure in young patients with cystic fibrosis receiving antibiotic therapy for acute respiratory exacerbations. Clin Nutr 2002;21: 141-4

60.Mc Closkey M, Redmond АО, Mc Cabe C, Pyper S, Westerterp KR, Elborn SJ. Energy balance in cystic fibrosis when stable and during a respiratory exacerbation. Clin Nutr 2004;23:1405-12

61.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

62.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

63.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

64.Elborn JS. How can we prevent multisystem complications of cystic fibrosis? Semin Respir Crit Care Med 2007;28:303-11

65.Morton AM. Symposium 6: young people, artificial nutrition and transitional care. The nutritional challenges of the young adult with cystic fibrosis: transition. Proc Nutr Soc 2009;68:430-40

66.Doring G, Flume P, Heijerman H, Elborn JS, G.. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: current and future strategies. J Cyst Fibres 2012;11:461-79

67.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

68.Greer R, Shepherd R, Cleghorn G, Bowling FG, Holt T. Evaluation of growth and changes in body composition following neonatal diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;13:52-8

69.Konstan MW, Butler SM, Wohl ME, Stoddard M, Matousek R, Wagener JS, et al. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr 2003;142:624-30

70.Koscik RL, Farrell PM, Kosorok MR, Zaremba KM, Laxova A, Lai HC, et al. Cognitive function of children with cystic fibrosis: deleterious effect of early malnutrition. Pediatrics 2004;113:1549-58

71.Konstan MW, Butler SM, Wohl ME, Stoddard M, Matousek R, Wagener JS, et al. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr 2003;142:624-30

72.Vieni G, Faraci S, Collura M, Lombardo M, Traverso G, Cristadoro S, et al. Stunting is an independent predictor of mortality in patients with cystic fibrosis. Clin Nutr 2013;32:382-5

73.Shoff SM, Tluczek A, Laxova A, Farrell PM, Lai HJ. Nutritional status is associated with health-related quality of life in children with cystic fibrosis aged 9-19 years. J Cyst Fibres 2013;12:746-53

74.Alicandro G, Frova L, Di Fraia G, Colombo С Cystic fibrosis mortality trend in Italy from 1970 to 2011. J Cyst Fibres 2015;14:267-74

75.Alicandro G, Battezzati PM, Battezzati A, Speziali C, Claut L, Motta V, et al. Insulin secretion, nutritional status and respiratory function in cystic fibrosis patients with normal glucose tolerance. Clin Nutr 2012;31:118-23

76.Lanng S, Thorsteinsson B, Nerup J, Koch С Influence of the development of diabetes mellitus on clinical status in patients with cystic fibrosis. Eur J Pediatr 1992;151:684-7

77.Waugh N, Royle P, Craigie I, Ho V, Pandit L, Ewings P, et al. Screening for cystic fibrosis-related diabetes: a systematic review. Health Technol Assess 2012;16. III–IV, 1-179

78.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10 (Suppl. 2):S29-36

79.Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999;30:1151-8

80.Peretti N, Marcil V, Drouin E, Levy E. Mechanisms of lipid malabsorption in Cystic Fibrosis: the impact of essential fatty acids deficiency. Nutr Metab (Lond)2005;2:ll

81.Conway SP, Morton AM, Oldroyd B, Truscott JG, White H, Smith AH, et al. Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis: prevalence and associated factors. Thorax 2000;55:798-804

82.Legroux-Gerot I, Leroy S, Prudhomme C, Perez T, Flipo RM, Wallaert B, et al. Bone loss in adults with cystic fibrosis: prevalence, associated factors, and usefulness of biological markers. Jt Bone Spine 2012;79:73-7

83.Javier RM, Jacquot J. Bone disease in cystic fibrosis: what's new? Jt Bone Spine 2011;78:445-50

84.Lai HC, Kosorok MR, Laxova A, Davis LA, FitzSimmon SC, Farrell PM. Nutritional status of patients with cystic fibrosis with meconium ileus: a comparison with patients without meconium ileus and diagnosed early through neonatal screening. Pediatrics 2000;105:53-61

85.Yen EH, Quinton H, Borowitz D. Better nutritional status in early childhood is associated with improved clinical outcomes and survival in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2013; 162. 530–535 e531

86.Lai HC, Kosorok MR, Laxova A, Davis LA, FitzSimmon SC, Farrell PM. Nutritional status of patients with cystic fibrosis with meconium ileus: a comparison with patients without meconium ileus and diagnosed early through neonatal screening. Pediatrics 2000;105:53-61

87.Giglio L, Candusso M, D'Orazio C, Mastella G. Faraguna D. Failure to thrive: the earliest feature of cystic fibrosis in infants diagnosed by neonatal screening. Acta Paediatr 1997;86:1162-5

88.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

89.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

90.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

91.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

92.WHO Multicentre Growth Reference Study Group. The WHO child growth standards. 2006. http://www.who.int/childgrowth/en/

93.Chinuck R, Dewar J, Baldwin DR, Hendron E. Appetite stimulants for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD008190

94.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13 (Suppl. l):S23-42

95.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

96.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

97.Cystic Fibrosis Trust. Standards for the clinical care of children and adults with cystic fibrosis in the UK. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; December 2011

98.Sathe MN, Patel AS. Update in pediatrics: focus on fat-soluble vitamins. Nutr Clin Pract 2010;25:340-6

99.Wood LG, Gibson PG, Garg ML. Circulating markers to assess nutritional therapy in cystic fibrosis. Clin Chim Acta 2005;353:13-29

100.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13 (Suppl. l):S23-42

101.Cystic Fibrosis Trust. Standards for the clinical care of children and adults with cystic fibrosis in the UK. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; December 2011

102.Alicandro G, Bisogno A, Battezzati A, Bianchi ML, Corti F, Colombo С Recurrent pulmonary exacerbations are associated with low fat free mass and low bone mineral density in young adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2014;13:328-34

103.Alicandro G, Bisogno A, Battezzati A, Bianchi ML, Corti F, Colombo С Recurrent pulmonary exacerbations are associated with low fat free mass and low bone mineral density in young adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2014;13:328-34

104.Ionescu AA, Nixon LS, Luzio S, Lewis-Jenkins V. Evans WD, Stone MD, et al. Pulmonary function, body composition, and protein catabolism in adults with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:495-500

105.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

106.Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, Borowitz DS, Boyle MP, Elkin SL, et al. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1888-96

107.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

108.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

109.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

110.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

111.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

112.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

113.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13(Suppl. l):S23-42

114.Doring G, Flume P, Heijerman H, Elborn JS, G.. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: current and future strategies. J Cyst Fibres 2012;11:461-79

115.DiMagno EP, Go VL, Summerskill WH. Relations between pancreatic enzyme ouputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1973;288:813-5

116.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

117.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

118.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

119.Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:531-46

120.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

121.Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:531-46

122.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

123.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

124.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

125.Ledder O, Haller W, Couper RT, Lewindon P, Oliver M. Cystic fibrosis: an update for clinicians. Part 2: Hepatobiliary and pancreatic manifestations. J Gastroenterol Hepatol 2014;29:1954-62

126.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S29-36

127.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S29-36

128.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S29-36

129.Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo С Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S29-36

130.Edenborough FP, Borgo G, Knoop C, Lannefors L, Mackenzie WE, Madge S, et al. Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7(Suppl. l):S2-32

131.McArdle JR. Pregnancy in cystic fibrosis. Clin Chest Med 2011;32.111–120,IX

132.Edenborough FP, Borgo G, Knoop C, Lannefors L, Mackenzie WE, Madge S, et al. Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7(Suppl. l):S2-32

133.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

134.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

135.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

136.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13(Suppl. l):S23-42

237.Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H, Consensus С Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibres 2005;4: 7-26

238.Hammons AJ, Fiese B. Mealtime interactions in families of a child with cystic fibrosis: a meta-analysis. J Cyst Fibres 2010;9:377-84

239.Crist W, McDonnell P, Beck M, Gillespie CT, Barrett P, Mathews J. Behavior at mealtimes and the young child with cystic fibrosis. J Dev Behav Pediatr 1994;15:157-61

240.Duff AJ, Wolfe SP, Dickson C, Conway SP, Brownlee KG. Feeding behavior problems in children with cystic fibrosis in the UK: prevalence and comparison with healthy controls. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;36:443-7

241.Stark LJ, Jelalian E, Powers SW, Mulvihill MM, Opipari LC, Bowen A, et al. Parent and child mealtime behavior in families of children with cystic fibrosis. J Pediatr 2000;136:195-200

242.Culhane S, George C, Pearo B, Spoede E. Malnutrition in cystic fibrosis: a review. Nutr Clin Pract 2013;28:676-83

243.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

244.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

245.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

246.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

247.Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis 2014;46:865-74

248.EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies. Scientific opinion on dietary reference values for energy. EFSA J 2013;11. 3005, 112pp

249.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

250.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

251.Gaskin KJ. Nutritional care in children with cystic fibrosis: are our patients becoming better? Eur J Clin Nutr 2013;67:558-64

252.Matel JL. Nutritional management of cystic fibrosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012;36:60S-7S

253.Strandvik B. Fatty acid metabolism in cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 2010;83:121-9

254.Smith C, Winn A, Seddon P, Ranganathan S. A fat lot of good: balance and trends in fat intake in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2012;11: 154-7

255.Woestenenk JW, Castelijns SJ, van derEnt CK, Houwen RH. Dietary intake in children and adolescents with cystic fibrosis. Clin Nutr 2014;33:528-32

256.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

257.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

258.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Evidence-based practice recommendations for nutrition-related management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: results of a systematic review. J Am Diet Assoc 2008;108:832-9

259.Engelen MP, Com G, Deutz NEP Protein is an important but undervalued macronutrient in the nutritional care of patients with cystic fibrosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:515-20

260.Arvanitakis SN, Lobeck CC. Metabolic alkalosis and salt depletion in cystic fibrosis. J Pediatr 1973;82:535-6

261.Kalnins D, Wilschanski M. Maintenance of nutritional status in patients with cystic fibrosis: new and emerging therapies. Drug Des Devel Ther 2012;6: 151-61

262.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

263.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

264.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

265.Coates AJ, Crofton PM, Marshall T. Evaluation of salt supplementation in CF infants. J Cyst Fibres 2009;8:382-5

266.Ozcelik U, Gocmen A, Kiper N, Coskun T, Yilmaz E, Ozguc M. Sodium chloride deficiency in cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr 1994;153:829-31

267.Ozcelik U, Gocmen A, Kiper N, Coskun T, Yilmaz E, Ozguc M. Sodium chloride deficiency in cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr 1994;153:829-31

268.Commission Directive 2006/141/EC of22 December 2006 on infant formulae and follow-on formulae and amending Directive 1999/21/EC Text with EEA relevance. Off J Eur Union 2006. L 401/1

269.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

270.Cystic Fibrosis Trust. Nutritional management of cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2002

271.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

272.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

273.Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society NSWG Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibres 2010;9:323-9

274.Kalnins D, Wilschanski M. Maintenance of nutritional status in patients with cystic fibrosis: new and emerging therapies. Drug Des Devel Ther 2012;6: 151-61

275.Coates AJ, Crofton PM, Marshall T. Evaluation of salt supplementation in CF infants. J Cyst Fibres 2009;8:382-5

276.Meuller D. Medical nutrition therapy for pulmonary disease. In: Mahan L, Escort-Stump S, Raymond J. editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 782–98

277.Coates AJ, Crofton PM, Marshall T. Evaluation of salt supplementation in CF infants. J Cyst Fibres 2009;8:382-5

278.Cystic Fibrosis Trust. Bone Mineralisation Working Group, Bone mineralisation in cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2007

279.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

280.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

281.Cystic Fibrosis Trust. Bone Mineralisation Working Group, Bone mineralisation in cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2007

282.Cheng S, Lyytikainen A, Kroger H, Lamberg-Allardt C, Alen M, Koistinen A, et al. Effects of calcium, dairy product, and vitamin D supplementation on bone mass accrual and body composition in 10-12-y-old girls: a 2-y randomized trial. Am J Clin Nutr 2005;82:1115-26. quiz 1147-1118

283.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

284.Cheng S, Lyytikainen A, Kroger H, Lamberg-Allardt C, Alen M, Koistinen A, et al. Effects of calcium, dairy product, and vitamin D supplementation on bone mass accrual and body composition in 10-12-y-old girls: a 2-y randomized trial. Am J Clin Nutr 2005;82:1115-26. quiz 1147-1118

285.Uijterschout L, Nuij sink M, Hendriks D, Vos R, Brus F. Iron deficiency occurs frequently in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2014;49:458-62.

286.Gifford AH, Miller SD, Jackson BP, Hampton TH, O'Toole GA, Stanton BA, et al. Iron and CF-related anemia: expanding clinical and biochemical relationships. Pediatr Pulmonol 2011;46:160-5

287.Gifford AH, Miller SD, Jackson BP, Hampton TH, O'Toole GA, Stanton BA, et al. Iron and CF-related anemia: expanding clinical and biochemical relationships. Pediatr Pulmonol 2011;46:160-5

288.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

289.von Drygalski A, Biller J. Anemia in cystic fibrosis: incidence, mechanisms, and association with pulmonary function and vitamin deficiency. Nutr Clin Pract 2008;23:557-63

290.Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:246-59

291.Berry AJ. Pancreatic enzyme replacement therapy during pancreatic insufficiency. Nutr Clin Pract 2014;29:312-21

292.Uijterschout L, Swinkels DW, Akkermans MD, Zandstra T, Nuij sink M, Hendriks D, et al. The value of soluble transferrin receptor and hepcidin in the assessment of iron status in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2014;13:639-44

293.Fischer R, Simmerlein R, Huber RM, Schiffl H, Lang SM. Lung disease severity, chronic inflammation, iron deficiency, and erythropoietin response in adults with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007;42:1193-7

294.von Drygalski A, Biller J. Anemia in cystic fibrosis: incidence, mechanisms, and association with pulmonary function and vitamin deficiency. Nutr Clin Pract 2008;23:557-63

295.Weiss G, Goodnough LT Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352: 1011 -23

296.Akanli L, Lowenthal DB, Gjonaj S, Dozor AJ. Plasma and red blood cell zinc in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2003;35:2-7

297.Maqbool A, Schall JI, Zemel BS, Garcia-Espana JF, Stallings VA. Plasma zinc and growth status in preadolescent children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:95-101

298.Neve J, Van Geffel R, Hanocq M, Molle L. Plasma and erythrocyte zinc, copper and selenium in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1983;72:437-40

299.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

300.Van Biervliet S, Van Biervliet J-P, Robberecht E, Taylor С Importance of zinc in cystic fibrosis patients. Curr Pediatr Rev 2009;5:184-8

301.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

302.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

303.Shamseer L, Adams D, Brown N, Johnson JA, Vohra S. Antioxidant micronutrients for lung disease in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007020

304.Winklhofer-Roob BM, Tiran B, Tuchschmid PE, van'tHof MA, Shmerling DH. Effects of pancreatic enzyme preparations on erythrocyte glutathione peroxidase activities and plasma selenium concentrations in cystic fibrosis. Free Radic Biol Med 1998;25:242-9

305.Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93

306.Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkamp G, Heijerman HG, et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibres 2002;1:51-75

307.Gallagher M. Intake: the nutrients and their metabolism. In: Mahan L, Escort- Stump S, Raymond J, editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 32–128

308.Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:531-46

309.Dorlochter L, Aksnes L, Fluge G Faecal elastase-1 and fat-soluble vitamin profiles in patients with cystic fibrosis in Western Norway. EurJ Nutr 2002;41:148-52

310.Maqbool A, Stallings VA. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:574-81

311.Carr SB, Dinwiddie R. Annual review or continuous assessment? J R Soc Med 1996;89 (Suppl. 27):3-7

312.Feranchak AP, Sontag MK, Wagener JS, Hammond KB, Accurso FJ, Sokol RJ. Prospective, long-term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis identified by newborn screen. J Pediatr 1999;135:601-10

313.Brei C, Simon A, Krawinkel MB, Naehrlich L. Individualized vitamin A supplementation for patients with cystic fibrosis. Clin Nutr 2013;32:805-10

314.Lancellotti L, D'Orazio C, Mastella G, Mazzi G. Lippi U. Deficiency of vitamins E and A in cystic fibrosis is independent of pancreatic function and current enzyme and vitamin supplementation. Eur J Pediatr 1996;155:281-5

315.Hakim F, Kerem E, Rivlin J, Bentur L, Stankiewicz H, Bdolach-Abram T, et al. Vitamins A and E and pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:347-53

316.Cameron C, Lodes MW, Gershan WM. Facial nerve palsy associated with a low serum vitamin A level in an infant with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2007;6:241-3

317.Ansari EA, Sahni K, Etherington C, Morton A. Conway SP, Moya E, et al. Ocular signs and symptoms and vitamin A status in patients with cystic fibrosis treated with daily vitamin A supplements. BrJ Ophthalmol 1999;83:688-91

318.Lancellotti L, D'Orazio C, Mastella G, Mazzi G. Lippi U. Deficiency of vitamins E and A in cystic fibrosis is independent of pancreatic function and current enzyme and vitamin supplementation. Eur J Pediatr 1996;155:281-5

319.Scientific Committee on Food. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. European Food Safety Authority; 2006

320.Ansari EA, Sahni K, Etherington C, Morton A. Conway SP, Moya E, et al. Ocular signs and symptoms and vitamin A status in patients with cystic fibrosis treated with daily vitamin A supplements. BrJ Ophthalmol 1999;83:688-91

321.Lindblad A, Diczfalusy U, Hultcrantz R, Thorell A, Strandvik B. Vitamin A concentration in the liver decreases with age in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:264-70

322.Brei C, Simon A, Krawinkel MB, Naehrlich L. Individualized vitamin A supplementation for patients with cystic fibrosis. Clin Nutr 2013;32:805-10

323.Maqbool A, Stallings VA. Update on fat-soluble vitamins in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:574-81

324.Maqbool A, Graham-Maar RC, Schall JI, Zemel BS, Stallings VA. Vitamin A intake and elevated serum retinol levels in children and young adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:137-41

325.Carr SB, Dinwiddie R. Annual review or continuous assessment? J R Soc Med 1996;89 (Suppl. 27):3-7

326.Rust P, Eichler I, Renner S, Elmadfa I. Long-term oral beta-carotene supple-mentation in patients with cystic fibrosis – effects on antioxidative status and pulmonary function. Ann Nutr Metab 2000;44:30-7

327.Shenkin A. Physiological function and deficiency states of vitamins. In: Sobotka L, editor. Basics in clinical nutrition. 4th ed. Prague: Galen; 2011. p. 145–53

328.Brei C, Simon A, Krawinkel MB, Naehrlich L. Individualized vitamin A supplementation for patients with cystic fibrosis. Clin Nutr 2013;32:805-10

329.Brei C, Simon A, Krawinkel MB, Naehrlich L. Individualized vitamin A supplementation for patients with cystic fibrosis. Clin Nutr 2013;32:805-10

330.Graham-Maar RC, Schall JI, Stettler N, Zemel BS, Stallings VA. Elevated vitamin A intake and serum retinol in preadolescent children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2006;84:174-82

331.Graham-Maar RC, Schall JI, Stettler N, Zemel BS, Stallings VA. Elevated vitamin A intake and serum retinol in preadolescent children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2006;84:174-82

332.Myhre AM, Carlsen MH, Bohn SK, Wold HL, Laake P, Blomhoff R. Water- miscible, emulsified, and solid forms of retinol supplements are more toxic than oil-based preparations. Am J Clin Nutr 2003;78:1152-9

333.IOM (Institute of Medicine). Dietary reference intakes: vitamin A, K, iron, zinc, and other elements. Washington, DC: National Academies Press; 2001. p. 773

334.Smets KJ, Barlow T, Vanhaesebrouck P. Maternal vitamin A deficiency and neonatal microphthalmia: complications of biliopancreatic diversion? Eur J Pediatr 2006;165:502-4

335.Green D, Carson K, Leonard A, Davis JE, Rosenstein B, Zeitlin P, et al. Current treatment recommendations for correcting vitamin D deficiency in pediatric patients with cystic fibrosis are inadequate. J Pediatr 2008;153:554-9

336.Feranchak AP, Sontag MK, Wagener JS, Hammond KB, Accurso FJ, Sokol RJ. Prospective, long-term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis identified by newborn screen. J Pediatr 1999;135:601-10

337.Hall WB, Sparks AA, Aris RM. Vitamin d deficiency in cystic fibrosis. Int J Endocrinol 2010;2010:218691

338.Robberecht E, Vandewalle S, Wehlou C, Kaufman JM, De Schepper J. Sunlight is an important determinant of vitamin D serum concentrations in cystic fibrosis. Eur J Clin Nutr 2011;65:574-9

339.Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA, et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1082-93

340.Green D, Carson K, Leonard A, Davis JE, Rosenstein B, Zeitlin P, et al. Current treatment recommendations for correcting vitamin D deficiency in pediatric patients with cystic fibrosis are inadequate. J Pediatr 2008;153:554-9

341.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

342.EFSA panel on dietetic products nutrition and allergies. Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D. EFSA J 2012;10. 2813, 45pp

343.Braegger C, Campoy C, Colomb V, Decsi T, Domellof M, Fewtrell M, et al. Vitamin D in the healthy European paediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:692-70

344.IOM (Institute of Medicine). Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, D.C.: The National Academies Press; 2011

345.Robberecht E, Vandewalle S, Wehlou C, Kaufman JM, De Schepper J. Sunlight is an important determinant of vitamin D serum concentrations in cystic fibrosis. Eur J Clin Nutr 2011;65:574-9

346.IOM (Institute of Medicine). Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, D.C.: The National Academies Press; 2011

347.Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA, et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1082-93

348.EFSA panel on dietetic products nutrition and allergies. Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D. EFSA J 2012;10. 2813, 45pp

349.Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA, et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1082-93

350.Tripkovic L, Lambert H, Hart K, Smith CP, Bucca G, Penson S, et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxy vitamin D status: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2012;95:1357-64

351.Tangpricha V, Kelly A, Stephenson A, Maguiness K, Enders J, Robinson KA, et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1082-93

352.Shepherd D, Belessis Y, Katz T, MortonJ, Field PJaffe A. Single high-dose oral vitamin D(3) (stoss) therapy – a solution to vitamin D deficiency in children with cystic fibrosis? J Cyst Fibres 2013;12:177-82

353.Shepherd D, Belessis Y, Katz T, MortonJ, Field PJaffe A. Single high-dose oral vitamin D(3) (stoss) therapy – a solution to vitamin D deficiency in children with cystic fibrosis? J Cyst Fibres 2013;12:177-82

354.Mailhot G Vitamin D bioavailability in cystic fibrosis: a cause for concern? Nutr Rev 2012;70:280-93

355.Feranchak AP, Sontag MK, Wagener JS, Hammond KB, Accurso FJ, Sokol RJ. Prospective, long-term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis identified by newborn screen. J Pediatr 1999;135:601-10

356.Lancellotti L, D'Orazio C, Mastella G, Mazzi G. Lippi U. Deficiency of vitamins E and A in cystic fibrosis is independent of pancreatic function and current enzyme and vitamin supplementation. Eur J Pediatr 1996;155:281-5

357.Lagrange-Puget M, Durieu I, Ecochard R, Abbas-Chorfa F, Drai J, Steghens JP, et al. Longitudinal study of oxidative status in 312 cystic fibrosis patients in stable state and during bronchial exacerbation. Pediatr Pulmonol 2004;38: 43-9

358.Cantin AM, Bilodeau G, Ouellet C, Liao J, Hanrahan JW. Oxidant stress suppresses CFTR expression. Am J Physiol Cell Physiol 2006;290:C262-70

359.Shenkin A. Physiological function and deficiency states of vitamins. In: Sobotka L, editor. Basics in clinical nutrition. 4th ed. Prague: Galen; 2011. p. 145–53

360.Huang SH, Schall JI, Zemel BS, Stallings VA. Vitamin E status in children with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency. J Pediatr 2006;148:556-9

361.Winklhofer-Roob BM, van't HofMA, Shmerling DH. Long-term oral vitamin E supplementation in cystic fibrosis patients: RRR-alpha-tocopherol compared with all-rac-alpha-tocopheryl acetate preparations. Am J Clin Nutr 1996;63: 722-8

362.Feranchak AP, Sontag MK, Wagener JS, Hammond KB, Accurso FJ, Sokol RJ. Prospective, long-term study of fat-soluble vitamin status in children with cystic fibrosis identified by newborn screen. J Pediatr 1999;135:601-10

363.Rhodes B, Nash EF, Tullis E, Pencharz PB, Brotherwood M, Dupuis A, et al. Prevalence of dyslipidemia in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2010;9: 24-8

364.Huang SH, Schall JI, Zemel BS, Stallings VA. Vitamin E status in children with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency. J Pediatr 2006;148:556-9

365.Nast D, Paniagua C, Anderson P. Cystic fibrosis: a clinician's tool for management of care advancing into the adult population. J Am Acad Nurse Pract 2012;24:625-32

366.Dougherty KA, Schall JI, Stallings VA. Suboptimal vitamin К status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2010;92:660-7

367.Rashid M, Durie P, Andrew M, Kalnins D, Shin J, Corey M, et al. Prevalence of vitamin К deficiency in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1999;70:378-82

368.Gallagher M. Intake: the nutrients and their metabolism. In: Mahan L, Escort- Stump S, Raymond J, editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 32–128

369.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

370.Conway SP, Wolfe SP, Brownlee KG, White H, 01-droyd B, Truscott JG, et al. Vitamin К status among children with cystic fibrosis and its relationship to bone mineral density and bone turnover. Pediatrics 2005;115:1325-31

371.Rashid M, Durie P, Andrew M, Kalnins D, Shin J, Corey M, et al. Prevalence of vitamin К deficiency in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1999;70:378-82

372.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

373.Drury D, Grey VL, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin К deficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:457-9

374.Dougherty KA, Schall JI, Stallings VA. Suboptimal vitamin К status despite supplementation in children and young adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2010;92:660-7

375.Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang AB. Vitamin К supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008482

376.Drury D, Grey VL, Ferland G, Gundberg C, Lands LC. Efficacy of high dose phylloquinone in correcting vitamin К deficiency in cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:457-9

377.Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang AB. Vitamin К supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008482

378.Gallagher M. Intake: the nutrients and their metabolism. In: Mahan L, Escort- Stump S, Raymond J, editors. Krause's food and the nutrition care process. St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012. p. 32–128

379.Borowitz D, Konstan MW, O'Rourke A, Cohen M, Hendeles L, Murray FT. Coefficients of fat and nitrogen absorption in healthy subjects and individuals with cystic fibrosis. J Pediatr Pharmacol Ther 2007;12:47-52

380.Haupt ME, Kwasny MJ, Schechter MS, McColley SA. Pancreatic enzyme replacement therapy dosing and nutritional outcomes in children with cystic fibrosis. J Pediatr 2014;164. 1110-1115

381.Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007;9:116-22

382.Brady MS, Garson JL, Krug SK, Kaul A, Rickard KA, Caffrey HH, et al. An enteric-coated high-buffered pancrelipase reduces steatorrhea in patients with cystic fibrosis: a prospective, randomized study. J Am Diet Assoc 2006;106:1181-6

383.Trapnell ВС, Maguiness K, Graff GR, Boyd D, Beckmann K, Caras S. Efficacy and safety of Creon 24,000 in subjects with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2009;8:370-7

384.Colombo C, Fredella C, Russo MC, Faelli N, Motta V, Valmarana L, et al. Efficacy and tolerability of Creon for Children in infants and toddlers with pancreatic exocrine insufficiency caused by cystic fibrosis: an open-label, single-arm, multicenter study. Pancreas 2009;38:693-9

385.Kashirskaya NY, Kapranov N1, Sander-Struckmeier S, Kovalev V Safety and efficacy of Creon(R) Micro in children with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2014;14:275-81

386.Munck A, Duhamel JF, Lamireau T, Le Luyer B, Le Tallec C, Bellon G, et al. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis patients. J Cyst Fibres 2009;8:14-8

387.Graff GR, Maguiness K, McNamara J, Morton R, Boyd D, Beckmann K, et al. Efficacy and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules in children aged 7 to 11 years with exocrine pancreatic insufficiency and cystic fibrosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-period crossover, superiority study. Clin Ther 2010;32:89-103

388.Graff GR, McNamara J, Royall J, Caras S, Forssmann K. Safety and tolerability of a new formulation of pancrelipase delayed-release capsules (CREON) in children under seven years of age with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis: an open-label, multicentre, single-treatment-arm study. Clin Drug Investig 2010;30:351-64

136.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13(Suppl. l):S23-42

137.Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44

138.Steinkamp G, Demmelmair H, Ruhl-Bagheri I, von der Hardt H, Koletzko B. Energy supplements rich in linoleic acid improve body weight and essential fatty acid status of cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:418-23

139.van Egmond AW, Kosorok MR, Koscik R, Laxova A, Farrell PM. Effect of linoleic acid intake on growth of infants with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996;63:746-52

140.Conway S, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD001198

141.Olsen EM, Petersen J, Skovgaard AM, Weile B, Jorgensen T, Wright CM. Failure to thrive: the prevalence and concurrence of anthropometric criteria in a general infant population. Arch Dis Child 2007;92:109-14

142.van Egmond AW, Kosorok MR, Koscik R, Laxova A, Farrell PM. Effect of linoleic acid intake on growth of infants with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 1996;63:746-52

143.Kindstedt-Arfwidson K, Strandvik B. Food intake in patients with cystic fibrosis on an ordinary diet. Scand J Gastroenterol Suppl 1988;143:160-2

144.Roulet M, Frascarolo P, Rappaz I, Pilet M. Essential fatty acid deficiency in well nourished young cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr 1997;156: 952-6

145.Hammons AJ, Fiese B. Mealtime interactions in families of a child with cystic fibrosis: a meta-analysis. J Cyst Fibres 2010;9:377-84

146.Stark LJ, Jelalian E, Powers SW, Mulvihill MM, Opipari LC, Bowen A, et al. Parent and child mealtime behavior in families of children with cystic fibrosis. J Pediatr 2000;136:195-200

147.Jelalian E, Stark LJ, Reynolds L, Seifer R. Nutrition intervention for weight gain in cystic fibrosis: a meta analysis. J Pediatr 1998;132:486-92

148.Powers SW, Mitchell MJ, Patton SR, Byars КС, Jelalian E, Mulvihill MM, et al. Mealtime behaviors in families of infants and toddlers with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2005;4:175-82

149.Stark LJ, Quittner AL, Powers SW, Opipari-Arrigan L, Bean JA, Duggan C, et al. Randomized clinical trial of behavioral intervention and nutrition education to improve caloric intake and weight in children with cystic fibrosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:915-21

150.Stark LJ, Opipari-Arrigan L, Quittner AL, Bean J, Powers SW. The effects of an intensive behavior and nutrition intervention compared to standard of care on weight outcomes in CF. Pediatr Pulmonol 2011;46:31-5

151.Abbott J, Morton AM, Musson H, Conway SP, Etherington C, Gee L, et al. Nutritional status, perceived body image and eating behaviours in adults with cystic fibrosis. Clin Nutr 2007;26:91-9

152.Shearer JE, Bryon M. The nature and prevalence of eating disorders and eating disturbance in adolescents with cystic fibrosis. J R Soc Med 2004;97(Suppl. 44):36-42

153.Gunnell S, Christensen NK, McDonald C, Jackson D. Attitudes toward percutaneous endoscopic gastrostomy placement in cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:334-8

154.Steinkamp G, Demmelmair H, Ruhl-Bagheri I, von der Hardt H, Koletzko B. Energy supplements rich in linoleic acid improve body weight and essential fatty acid status of cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:418-23

155.Rettammel AL, Marcus MS, Farrell PM, Sondel SA, Koscik RE, Mischler EH. Oral supplementation with a high-fat, high-energy product improves nutritional status and alters serum lipids in patients with cystic fibrosis. J Am Diet Assoc 1995;95:454-9

156.Shepherd RW, Holt TL, Cleghorn G, Ward LC, Isles A, Francis P. Short-term nutritional supplementation during management of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis: a controlled study, including effects of protein turn-over. Am J Clin Nutr 1988;48:235-9

157.Steinkamp G, Demmelmair H, Ruhl-Bagheri I, von der Hardt H, Koletzko B. Energy supplements rich in linoleic acid improve body weight and essential fatty acid status of cystic fibrosis patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:418-23

158.Caramia G, Cocchi M, Gagliardini R, Malavolta M, Mozzon M, Frega NG. Fatty acids composition of plasma phospholipids and triglycerides in children with cystic fibrosis. The effect of dietary supplementation with an olive and soybean oils mixture. Pediatr Med Chir 2003;25:42-9

159.Olveira G, Olveira C, Acosta E, Espildora F, Garrido-Sanchez L, Garcia- Escobar E, et al. Fatty acid supplements improve respiratory, inflammatory and nutritional parameters in adults with cystic fibrosis. Arch Bronconeumol 2010;46:70-7

160.Conway S, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD001198

161.Best C, Brearley A, Gaillard P, Regelmann W, Billings J, Dunitz J, et al. A prepost retrospective study of patients with cystic fibrosis and gastrostomy tubes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53:453-8

162.Van Biervliet S, De Waele K, Van Winckel M, Robberecht E. Percutaneous endoscopic gastrostomy in cystic fibrosis: patient acceptance and effect of overnight tube feeding on nutritional status. Acta Gastroenterol Belg 2004;67:241-4

163.Conway S, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD001198

164.Best C, Brearley A, Gaillard P, Regelmann W, Billings J, Dunitz J, et al. A prepost retrospective study of patients with cystic fibrosis and gastrostomy tubes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53:453-8

165.Efrati O, Mei-Zahav M, Rivlin J, Kerem E, Blau H, Barak A, et al. Long term nutritional rehabilitation by gastrostomy in Israeli patients with cystic fibrosis: clinical outcome in advanced pulmonary disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:222-8

166.Steinkamp G, von der Hardt H. Improvement of nutritional status and lung function after long-term nocturnal gastrostomy feedings in cystic fibrosis. J Pediatr 1994;124:244-9

167.Walker SA, Gozal D. Pulmonary function correlates in the prediction of long-term weight gain in cystic fibrosis patients with gastrostomy tube feedings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27:53-6

168.Houwen RH, van der Doef HP, Sermet I, Munck A, Hauser B, Walkowiak J, et al. Denning DIOS and constipation in cystic fibrosis with a multicentre study on the incidence, characteristics, and treatment of DIOS. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:38-42

169.Colombo C, Ellemunter H, Houwen R, Munck A, Taylor C, Wilschanski M, et al. Guidelines for the diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S24-8

170.Haworth CS. Impact of cystic fibrosis on bone health. Curr Opin Pulm Med 2010;16:616-22

171.Buntain HM, Schluter PJ, Bell SC, Greer RM, WongJC, Batch J, etal. Controlled [216 longitudinal study of bone mass accrual in children and adolescents with cystic fibrosis. Thorax 2006;61:146-54

172.Lucidi V, Bizzarri C, Alghisi F, Bella S, Russo B, Ubertini G, et al. Bone and body composition analyzed by Dual-energy X-ray Absorptiometry (DXA) in clin- [217 ical and nutritional evaluation ofyoung patients with Cystic Fibrosis: a crosssectional study. BMC Pediatr 2009;9:61

173.Gronowitz E, Pitkanen S, Kjellmer I, Heikinheimo M, Strandvik B. Association [218 between serum oncofetal antigens CA 19-9 and CA125 and clinical status in patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2003;92:1267-71

174.Gronowitz E, Lorentzon M, Ohlsson C, Mellstrom D, Strandvik B. Docosa-hexaenoic acid is associated with endosteal circumference in long bones in [219 young males with cystic fibrosis. Br J Nutr 2008;99:160-7

175.Gronowitz E, Mellstrom D, Strandvik B. Serum phospholipid fatty acid pattern is associated with bone mineral density in children, but not adults, with cystic fibrosis. Br J Nutr 2006;95:1159-65

176.Conway SP, Oldroyd B, Brownlee KG, Wolfe SP, Truscott JG A cross-sectional study of bone mineral density in children and adolescents attending a Cystic Fibrosis Centre. J Cyst Fibres 2008;7:469-76

177.Gronowitz E, Garemo M, Lindblad A, Mellstrom D, Strandvik B. Decreased [221 bone mineral density in normal-growing patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2003;92:688-93

178.Fewtrell MS, Benden C, Williams JE, Chomtho S, Ginty F, Nigdikar SV, et al. Undercarboxylated osteocalcin and bone mass in 8-12 year old children with cystic fibrosis. J Cyst Fibres 2008;7:307-12

179.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

180.Sermet-Gaudelus I, Bianchi ML, Garabedian M, Aris RM, Morton A, Hardin DS, et al. European cystic fibrosis bone mineralisation guidelines. J Cyst Fibres 2011;10(Suppl. 2):S16-23

181.Cystic Fibrosis Trust. Bone Mineralisation Working Group, Bone mineralisation in cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2007

182.Cystic Fibrosis Trust. Bone Mineralisation Working Group, Bone mineralisation in cystic fibrosis. Bromley, UK: Cystic Fibrosis Trust; 2007

183.Gronowitz E, Garemo M, Lindblad A, Mellstrom D, Strandvik B. Decreased [221 bone mineral density in normal-growing patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2003;92:688-93

184.Moran A, Dunitz J, Nathan B, Saeed A, Holme B, Thomas W. Cystic fibrosis- related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. [223 Diabetes Care 2009;32:1626-31

185.Moran A, Pillay K, Becker DJ, Acerini CL. Management of cystic fibrosis. [224 related diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2014; 15 (Suppl. 20):65-76

186.Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall ВС, Onady G, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of [225 the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33:2697-708

187.Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall ВС, Onady G, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of [225 the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33:2697-708

136.Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, et al. European cystic fibrosis Society standards of care: best practice guidelines. J Cyst Fibres 2014;13(Suppl. l):S23-42

188.Colombo C, Battezzati PM, Crosignani A, Morabito A, Costantini D, Padoan R, et al. Liver disease in cystic fibrosis: a prospective study on incidence, risk factors, and outcome. Hepatology 2002;36:1374-82

189.Van Biervliet S, Van Biervliet JP, Robberecht E, Christophe A. Fatty acid composition of serum phospholipids in cystic fibrosis (CF) patients with or without CF related liver disease. Clin Chem Lab Med 2010;48:1751-5

190.Colombo C, Costantini D, Rocchi A, Romano G, Rossi G, Bianchi ML, et al. Effects of liver transplantation on the nutritional status of patients with cystic fibrosis. Transpl Int 2005;18:246-55

191.Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44

192.Christophe A, Robberecht E. Current knowledge on fatty acids in cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 1996;55:129-38

193.Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20

194.Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32

195.Walkowiak J, LisowskaA, Blaszczynski M, Przyslawski J, Walczak M. Poly-unsaturated fatty acids in cystic fibrosis are related to nutrition and clinical expression of the disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:488-9. author reply 489

196.Jorgensen MH, Ott P, Michaelsen KF, Porsgaard T, Jensen F, Lanng S. Long- chain PUFA in granulocytes, mononuclear cells, and RBC in patients with [236 cystic fibrosis: relation to liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:76-81

197.Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, Shea JC, Ollero M, Hopper IK, et al. [230 Association of cystic fibrosis with abnormalities in fatty acid metabolism. N Engl J Med 2004;350:560-9

198.Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32

199.Walkowiak J, LisowskaA, Blaszczynski M, Przyslawski J, Walczak M. Poly-unsaturated fatty acids in cystic fibrosis are related to nutrition and clinical expression of the disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:488-9. author reply 489

200.Gronowitz E, Lorentzon M, Ohlsson C, Mellstrom D, Strandvik B. Docosa-hexaenoic acid is associated with endosteal circumference in long bones in [219 young males with cystic fibrosis. Br J Nutr 2008;99:160-7

201.Gronowitz E, Mellstrom D, Strandvik B. Serum phospholipid fatty acid pattern is associated with bone mineral density in children, but not adults, with cystic fibrosis. Br J Nutr 2006;95:1159-65

202.Njoroge SW, Seegmiller AC, Katrangi W, Laposata M. Increased Delta5- and [237 Delta6-desaturase, cyclooxygenase-2, and lipoxygenase-5 expression and activity are associated with fatty acid and eicosanoid changes in cystic fibrosis. Biochim Biophys Acta 2011;1811:431-40

203.Jorgensen MH, Ott P, Michaelsen KF, Porsgaard T, Jensen F, Lanng S. Long- chain PUFA in granulocytes, mononuclear cells, and RBC in patients with [236 cystic fibrosis: relation to liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:76-81

204.Panchaud A, Sauty A, Kernen Y, Decosterd LA, Buclin T, Boulat O, et al. Biological effects of a dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in cystic fibrosis patients: a randomized, crossover placebo-controlled trial. Clin Nutr 2006;25:418-27

205.Strandvik B, Berg U, Kallner A, Kusoffsky E. Effect on renal function of essential fatty acid supplementation in cystic fibrosis. J Pediatr 1989;115: 242-50

206.Maqbool A, Schall JI, Garcia-Espana JF, Zemel BS, Strandvik B, Stallings VA. Serum linoleic acid status as a clinical indicator of essential fatty acid status in children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47: 635-44

207.Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20

208.Coste TC, Armand M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T. An overview of monitoring and supplementation of omega 3 fatty acids in cystic fibrosis. [234 Clin Biochem 2007;40:511-20

209.Lloyd-Still JD, Bibus DM, Powers CA, Johnson SB, Holman RT. Essential fatty acid deficiency and predisposition to lung disease in cystic fibrosis. ActaPaediatr 1996;85:1426-32

210.Alicandro G, Faelli N, Gagliardini R, Santini B, Magazzu G, Biffi A, et al. A randomized placebo-controlled study on high-dose oral algal docosahex- aenoic acid supplementation in children with cystic fibrosis. Prostagl Leukot Essent Fat Acids 2013;88:163-9

211.De Vizia B, Raia V, Spano C, Pavlidis C, Coruzzo A, Alessio M. Effect of an 8-month treatment with omega-3 fatty acids (eicosapentaenoic and docosahexaenoic) in patients with cystic fibrosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003;27:52-7

212.Panchaud A, Sauty A, Kernen Y, Decosterd LA, Buclin T, Boulat O, et al. Biological effects of a dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in cystic fibrosis patients: a randomized, crossover placebo-controlled trial. Clin Nutr 2006;25:418-27

213.De Vizia B, Raia V, Spano C, Pavlidis C, Coruzzo A, Alessio M. Effect of an 8-month treatment with omega-3 fatty acids (eicosapentaenoic and docosahexaenoic) in patients with cystic fibrosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003;27:52-7

214.Keen C, Olin AC, Eriksson S, Ekman A, Lindblad A, Basu S, et al. Supplementation with fatty acids influences the airway nitric oxide and inflammatory markers in patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:537-44

215.Bianchi ML, Colombo C, Assael BM, Dubini A, Lombardo M, Quattrucci S, et al. Treatment of low bone density in young people with cystic fibrosis: a multicentre, prospective, open-label observational study of calcium and calcifediol followed by a randomised placebo-controlled trial of alendronate. Lancet Respir Med 2013;1:377-85

216.Stalvey MS, Clines GA. Cystic fibrosis-related bone disease: insights into a growing problem. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:547-52

217.Whyte MP, McAlister WH, Novack DV, Clements KL, Schoenecker PL, Wenkert D. Bisphosphonate-induced osteopetrosis: novel bone modeling defects, metaphyseal osteopenia, and osteosclerosis fractures after drug exposure ceases. J Bone Min Res 2008;23:1698-707

218.Hardin DS. A review of the management of two common clinical problems found in patients with cystic fibrosis: cystic fibrosis-related diabetes and poor growth. Horm Res 2007;68(Suppl. 5): 113-6

219.Bianchi ML, Romano G, Saraifoger S, Costantini D, Limonta C, Colombo C. BMD and body composition in children and young patients affected by cystic fibrosis. J Bone Min Res 2006;21:388-96

220.Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26

221.Stalvey MS, Anbar RD, Konstan MW, Jacobs JR, Bakker B, Lippe B, et al. A multi-center controlled trial of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012;47:252-63

222.Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26

223.Phung OJ, Coleman CI, Baker EL, Scholle JM, Girotto JE, Makanji SS, et al. Recombinant human growth hormone in the treatment of patients with cystic fibrosis. Pediatrics 2010;126:el211 -26

224.Stalvey MS, Anbar RD, Konstan MW, Jacobs JR, Bakker B, Lippe B, et al. A multi-center controlled trial of growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2012;47:252-63

225.Thaker V, Haagensen AL, Carter B, Fedorowicz Z, Houston BW. Recombinant growth hormone therapy for cystic fibrosis in children and young adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD008901

226.Marchand V, Baker SS, Stark TJ, Baker RD. Randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial of megestrol acetate in malnourished children with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:264-9

227.Eubanks V, Koppersmith N, Wooldridge N, Clancy JP, Lyrene R, Arani RB, et al. Effects of megestrol acetate on weight gain, body composition, and pulmonary function in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2002; 140: 439-44

228.Homnick DN, Homnick BD, Reeves AJ, Marks JH, Pimentel RS, Bonnema SK. Cyproheptadine is an effective appetite stimulant in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2004;38:129-34

229.Epifanio M, Marostica PC, Mattiello R, Feix L, Nejedlo R, Fischer GB, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cyproheptadine for appetite stimulation in cystic fibrosis. J Pediatr (Rio J) 2012;88:155-60

230.Butel MJ. Probiotics, gut microbiota and health. Med Mai Infect 2014;44:1-8

231.Chiu YH, Lin SL, Tsai JJ, Lin MY. Probiotic actions on diseases: implications for therapeutic treatments. Food Funct 2014;5:625-34

232.Bruzzese E, Raia V, Gaudiello G, Polito G, Buccigrossi V, Formicola V, et al. Intestinal inflammation is a frequent feature of cystic fibrosis and is reduced by probiotic administration. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:813-9

233.Bruzzese E, Raia V, Spagnuolo MI, Volpicelli M, De Marco G, Maiuri L, et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Clin Nutr 2007;26:322-8

234.Weiss B, BujanoverY, Yahav Y, Vilozni D, Fireman E, Efirati O. Probiotic supplementation affects pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2010;45:536-40

235.Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989;245:1073-80

236.Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066-73

Müəllif kollektivi

4,8

5 qiymət

rəy

Oxumaq

Janr və etiketlər

Sağlamlıq

Sağlamlıq və düzgün qida

Uşaqların sağlamlığı

Yaş həddi:

16+

Litresdə buraxılış tarixi:

25 iyul 2018

Tərcümə tarixi:

2017

Yazılma tarixi:

2016

Həcm:

118 səh. 15 illustrasiyalar

ISBN:

978-5-9906416-7-9

Naşir:

Благотворительный фонд «Острова»

Tərcüməçi:

Елена Агафонычева, Полина Маганова, Татьяна Ходенева

Hüquq müəllifləri:

Благотворительный фонд «Острова» , Автор

Yükləmə formatı:

epub, fb2, fb3, ios.epub, mobi, pdf, txt, zip

Kitabı oxu: «Рекомендации ESPEN-ESPGHAN-ECFS по диетотерапии при муковисцидозе у младенцев, детей и взрослых»

1. Введение

1.1 Разработка рекомендаций по диетотерапии при муковисцидозе

1.2 Потребности в питательных веществах при муковисцидозе

1.2.1 Описание проблемы: муковисцидоз и недостаточное питание

1.2.2 Активная тактика

1.3 Причины недостаточности питания при MB

1.3.1 Стандартная характеристика достаточного питания при MB

1.3.2 Распространенность недостаточности питания при MB

1.3.3 Причины недостаточного питания

1.3.4 Каковы последствия недостаточного питания?

1.4. Общие рекомендации по диетотерапии при муковисцидозе

2. Систематический подход к оценке и мониторингу нутритивного статуса при МВ

2.1 Оценка физического развития и ИМТ в зависимости от возраста

2.2 Оценка нутритивного статуса и функций, связанных с питанием

2.2.1 Сывороточные маркеры, характеризующие нутритивный статус

2.2.2 Состав тела

2.2.3 Электролиты

2.2.4 Анализ питания

2.2.5 Функция легких

2.2.6 Функция поджелудочной железы

2.2.7 Функция печени

2.2.8 Контроль питания во время беременности

3. Профилактика неполноценного питания: питание людей с МВ

3.1 Питание ребенка раннего возраста с только что выявленным MB

3.2 Питание детей старшего возраста и взрослых

3.2.1 Консультирование по рациональному питанию

3.2.2 Энергия и макроэлементы

3.2.3 Расчетное потребление калорий

3.3 Конкретные целевые значения потребления макроэлементов

3.3.1 Баланс потребления белков и жиров

3.4 Минералы, микроэлементы и витамины

3.4.1 Электролиты, минералы и микроэлементы

3.4.1.1 Натрий

3.4.1.2. Дети раннего возраста

3.4.1.3 Дети старшего возраста и взрослые

3.4.2 Кальций

3.4.3 Железо

3.4.4 Цинк

3.4.5 Глутатион

3.4.6 Селен

3.5 Жирорастворимые витамины (Таблица 11)

3.5.1 Витамин А

3.5.2 Витамин D

3.5.3 Витамин Е

3.5.4 Витамин К

3.6 Водорастворимые витамины (Таблица 11)

3.7 Лечение панкреатической недостаточности

4. Питание истощенных пациентов с МВ

4.1 Прогрессирование болезни и усиленное питание

4.1.1 Модификация диеты

4.1.1.1 Младенцы

4.1.1.2 Дети и взрослые

4.1.2 Поведенческая терапия

4.1.3 Смеси для дополнительного перорального питания

4.1.4 Зондовое (энтеральное) питание

4.1.5 Парентеральное питание

4.2 Заболевания, ассоциированные с MB и нутритивные последствия

4.2.1 Гастро-интестинальные осложнения

4.2.2 Заболевание костей

4.2.3 Сахарный диабет ассоциированный с MB

4.2.4 Заболевание печени

5. Специализированные виды лечения, связанные с питанием

5.1 Незаменимые жирные кислоты

5.2 Анти-остеопорозные агенты

5.3 Гормон роста

5.4 Стимуляторы аппетита

5.5 Пробиотики

6. Заключение

Конфликт интересов

Благодарности

Janr və etiketlər

Bu kitabla oxuyurlar

Oxşar kitablar

Müəllifin digər kitabları