Kitabı oxu: «Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек»

Посвящается У К. и Э. У – они были одними из первых, кого я встретил.

В сумме частей есть только части.

Мир следует измерять глазом¹.

Уоллес Стивенс¹, “Части света”

[Жизнь] – это бесконечное ритмичное движение пульса, походки и даже клеток².

Фридрих Ницше

Siddhartha Mukherjee

The Song of the Cell

An Exploration of Medicine and the New Human

Перевод с английского

Татьяны Мосоловой

В книге изменены некоторые имена и частные подробности.

© 2022, Siddhartha Mukherjee

All rights reserved

© Deborah Feingold, фотография автора

© T. Мосолова, перевод на русский язык, 2025

© А. Бондаренко, художественное оформление, макет, 2025

© ООО “Издательство ACT”, 2025

Издательство CORPUS ®

Прелюдия
‘‘Элементарные частицы организмов”

– Элементарно, – добавил он. – Это тот самый случай, когда можно легко поразить воображение собеседника, упускающего из виду какое-нибудь небольшое обстоятельство, на котором, однако, зиждется весь ход рассуждении.

Шерлок Холмс доктору Ватсону, Артур Конан Дойл, “Горбун”

Разговор шел за ужином в октябре 1837 года². Сгустились сумерки, и газовые фонари осветили центральные улицы Берлина. От этого вечера остались лишь обрывки воспоминаний. Никто не вел записей, не было никакой научной переписки. Осталась только история двух друзей, двух коллег, обсуждавших за едой эксперименты и одну важную идею. Одним из двух сидевших за столом людей был ботаник Маттиас Шлейден. Его лоб был отмечен грубым шрамом, оставшимся в память о попытке самоубийства. Вторым был зоолог Теодор Шванн со спускавшимися по щекам бакенбардами. Оба работали в Берлинском университете под руководством знаменитого физиолога Иоганнеса Мюллера.

Шлейден, прежде юрист, а ныне ботаник, изучал структуру и развитие тканей растений. Он называл себя “собирателем сена” (Heusammelei)³, и в его коллекции были сотни образцов растений: тюльпаны, вереск, ель, разные травы, орхидеи, шалфей, линантус, горошек и десятки видов лилий. Ботаники с уважением относились к его коллекции⁴.

В тот вечер Шванн и Шлейден обсуждали фитогенез – происхождение и развитие растений. Шлейден сообщил Шванну следующее: рассматривая образцы растений, он обнаружил некие “единицы” их строения и организации. В процессе развития растительных тканей – листьев, корней, семядолей – в клетках проступает внутренняя структура, называемая ядром (Шлейден не понимал функции ядра, но отчетливо видел его в клетке).

Но еще удивительнее было глубокое единообразие в организации тканей. Все части растений были построены, как будто собраны, из отдельных независимых единиц – клеток. “Каждая клетка ведет двойную жизнь, – писал Шлейден годом позже, – совершенно независимую, посвященную только собственному развитию, и вторичную, поскольку является частью растения”⁵.

Живое внутри живого. Независимое живое существо – единица, являющаяся частью целого. Живой строительный кирпичик внутри более крупного живого существа.

Шванн насторожился. Он тоже видел ядро, но только в клетке развивающегося животного – головастика. И тоже обратил внимание на универсальность микроскопического строения тканей животных. Возможно, “единицы”, обнаруженные Шлейденом в растительных клетках, имели более глубокую универсальность, распространявшуюся на все формы жизни.

В его голове начала складываться еще не завершенная, но очень важная мысль, которой предстояло изменить ход развития биологии и медицины. Возможно, тем же вечером или вскоре после него Шванн пригласил (или затащил) Шлейдена в свою лабораторию в анатомическом театре, где хранил образцы. Шлейден поглядел в микроскоп и согласился, что развивающиеся микроскопические структуры животных, включая заметно выделяющееся ядро, выглядели почти так же, как в растениях².

Растения и животные – настолько, казалось бы, разные, насколько разными могут быть живые организмы! Однако, как заметили Шванн и Шлейден, под микроскопом их ткани определенно выглядели похожими. Идея Шванна казалась верной. Как он вспоминал позднее, тем вечером в Берлине двое друзей раскрыли универсальную и важнейшую научную истину: растения и животные характеризовались “одинаковыми способами организации клеток”⁶.

В 1838 году Шлейден объединил свои наблюдения в обширную статью, озаглавленную “Данные о фитогенезе”⁷. Годом позже Шванн последовал за ним со своим трудом о клетках животных: “Микроскопические исследования о соответствии в структуре и росте животных и растений”⁸. Шванн утверждал, что животные и растения построены одинаковым образом: и те и другие представляют собой “агрегаты полностью индивидуальных и независимых клеток”.

В этих двух важнейших работах, опубликованных с разницей примерно в двенадцать месяцев, живой мир был сведен к единому общему знаменателю. Шлейден и Шванн не первыми обнаружили клетки или идентифицировали их в качестве основополагающих единиц живых организмов. Но они предположили, что все живые существа характеризуются единством организации и функции. Как писал Шванн, существует “соединительная связь” между разными ветвями жизни⁹.

В конце 1838 года Шлейден покинул Берлин, получив должность в Университете Иены¹⁰. А в 1839 году уехал и Шванн, занявший пост в Католическом университете Лёвена в Бельгии¹¹. Но и после ухода из лаборатории Мюллера они сохранили дружеские отношения и вели оживленную переписку. Их важнейший вклад в основание клеточной теории, несомненно, связан с их работой в Берлине, где они стали близкими друзьями, коллегами и соратниками. Там, по словам Шванна, они открыли “элементарные частицы организмов”.

Эта книга рассказывает историю клетки. Это хроника появления и развития мысли о том, что все организмы, включая человека, состоят из “элементарных частиц”. Это история о том, как кооперативное и организованное соединение этих автономных живых единиц с образованием тканей, органов и систем органов на самом глубоком уровне определяет все формы физиологических процессов: иммунитет, репродукцию, чувствительность, познавательную способность, репарацию и омоложение. А также это история о том, что происходит, когда клетки теряют свою функцию и физиология превращается в патологию: аномальное функционирование клеток приводит к аномальному функционированию тела. Наконец, это история о том, как глубокое понимание клеточной физиологии и патологии привело к революции в биологии и медицине и к их трансформации и как новая медицина, в свою очередь, трансформировала человека.

В период между 2017 и 2021 годами я написал три статьи для журнала New Yorker¹². Первая статья была о клеточной медицине и ее будущем, в частности, о создании Т-клеток, способных атаковать раковые опухоли. Вторая касалась нового представления о раке в свете идеи об экологии клеток – не о раковых клетках в изоляции, а о раке in situ³ и о том, почему одни части тела подвержены возникновению злокачественных новообразований больше других. Третья статья, написанная в начале пандемии COVID-19, была посвящена поведению вирусов в наших клетках и тканях и тому, как это поведение помогает нам понять физиологические расстройства, вызываемые некоторыми вирусами человека.

Я размышлял над тематической связью между этими тремя проблемами. По-видимому, в центре всех этих вопросов находится концепция клеток и клеточной инженерии. В клеточной инженерии произошла революция, позволяющая говорить о переписывании истории и нашего будущего: о клетках, о нашей способности манипулировать ими и об изменениях в медицине, происходящих по мере продолжения этой революции.

Из семян этих трех фрагментов выросли стебли, корни и усики данной книги. Изложенная в ней история начинается в 1660-е и 1670-е годы, когда нелюдимый голландский торговец тканями и неортодоксальный английский эрудит, жившие на расстоянии более двух сотен километров друг от друга, посмотрели в самодельные микроскопы и обнаружили первые доказательства существования клеток. Постепенно эта история приходит к сегодняшнему дню, когда мы научились манипулировать человеческими стволовыми клетками и вводить их пациентам с хроническими и потенциально смертельными заболеваниями, такими как диабет и серповидноклеточная анемия, или вживлять электроды в мозговые нейронные сети людей с не поддающимися медикаментозному лечению неврологическими заболеваниями. И в итоге эта история подводит нас к порогу неясного будущего, в котором “инакомыслящие” ученые (один из которых оказался за решеткой на три года и был навсегда лишен права проводить экспериментальные исследования) создают генетически модифицированные эмбрионы и пересаживают клетки, стирая границы между естественными и искусственными процессами.

Я черпал информацию из разных источников: из интервью, встреч с больными, прогулок с учеными (и их собаками), посещений лабораторий, из работы с микроскопом, бесед с медсестрами, пациентами и врачами, из архивов, научных статей и личной переписки. Моя цель заключалась не в том, чтобы изложить полную историю медицины или историю зарождения клеточной биологии. Об этом написаны такие книги, как “Величайшее благо человеческого рода. Медицинская история человечества” Роя Портера¹³, “Рождение клетки” Генри Харриса¹⁴ и “Лаборатория Мюллера” Лауры Оутис. Скорее данная книга рассказывает историю о том, как сама идея клетки и наше понимание клеточной физиологии изменили медицину, биологию, науку в целом, социальные структуры и культуру. Она заканчивается видением будущего, в котором мы научимся манипулировать этими структурами, придавать им новые формы или даже создавать синтетические клетки и ткани человека.

В моем рассказе об истории клетки есть неизбежные пробелы и темные пятна. Клеточная биология неразрывно связана с генетикой, патологией, эпидемиологией, эпистемологией, таксономией и антропологией. Исследователи, работающие в той или иной области медицины или клеточной биологии, занимающиеся каким-то конкретным видом клеток, могут видеть изложенную здесь историю под совсем иным углом, а ботаникам, бактериологам и микологам совершенно очевидно будет не хватать упора на растения, бактерии и грибы. Осветить все эти темы связным образом – значит войти в бесконечно ветвящийся лабиринт. Я изложил некоторые части истории в виде сносок и примечаний и призываю заинтересованных читателей вдумчиво их изучить⁴.

В нашем путешествии мы встретимся со многими пациентами, в том числе и с моими. Некоторые из них упомянуты по имени, другие предпочли остаться неизвестными, так что в тексте не приводятся никакие детали, позволяющие их опознать. Я испытываю безграничную благодарность по отношению к этим мужчинам и женщинам, которые ступили на неизведанную территорию, передав свое тело и разум во власть развивающегося и неопределенного царства науки. И такую же безграничную радость я испытываю по той причине, что являюсь свидетелем того, как клеточная биология оживает в новой медицине.

Вступление
“Мы всегда будем возвращаться к клетке”

Как бы мы ни крутились и ни вертелись, мы в конечном итоге будем опять возвращаться к клетке¹.

Рудольф Вирхов, 1858

В ноябре 2017 года я наблюдал, как мой друг Сэм П. умирал, поскольку его клетки восстали против его собственного тела².

Весной 2016 года у Сэма была диагностирована злокачественная меланома. Рак возник на щеке в виде округлого родимого пятна темно-лилового цвета с ободком. Его мать Клара, художница, первой обратила внимание на пятно во время отдыха на Блок-Айленде в конце лета. Она просила, а потом умоляла и даже пыталась угрозами заставить Сэма сходить к дерматологу, но тот был занятым спортивным комментатором в большой газете, и у него не было времени обращать внимание на какое-то пятнышко на щеке. К тому времени, когда я увидел его и осмотрел в марте 2017 года (я не был его онкологом, но один знакомый попросил меня взглянуть), опухоль превратилась в продолговатое образование размером с большой палец с признаками метастаза в коже. Когда я дотронулся до опухоли, Сэма передернуло от боли.

Одно дело обнаружить рак, другое – следить за его передвижением. Меланома поползла по лицу Сэма в сторону уха. Если приглядеться, был виден ее след, как след от парома на воде – в виде кильватера из лиловых точек.

Даже Сэм, который всю жизнь писал о скорости, движении и активности, был потрясен быстротой перемещения меланомы. Как, настойчиво спрашивал он меня, как, как, как могли клетки, которые спокойно сидели на месте на протяжении десятилетий, вдруг обрести способность путешествовать по его лицу и при этом усиленно делиться?

Раковые клетки ничего не “изобрели”. Они не создают ничего нового, они воруют; точнее, в рамках естественного отбора выживают клетки с наибольшей склонностью к делению и метастазированию. Для создания строительных блоков для роста эти клетки используют те же самые гены и белки, которые использует растущий эмбрион в период невероятно быстрого развития в первые дни своей жизни. Способы передвижения раковых клеток по телу заимствованы ими у клеток, которым полагается перемещаться по телу. Гены, позволяющие мятежным клеткам делиться, – это искаженные, мутантные версии генов, необходимых для деления нормальных клеток. Короче говоря, рак – это клеточная биология в патологическом зеркале. И я как онколог в первую очередь являюсь клеточным биологом, за тем только исключением, что смотрю на нормальный клеточный мир, отраженный словно в кривом зеркале.

Ранней весной 2017 года Сэму было назначено лечение, которое должно было превратить его собственные Т-клетки в войско для борьбы с разраставшейся в его теле армией мятежных клеток. Представьте себе ситуацию: на протяжении многих лет, возможно десятилетий, клетки меланомы Сэма и его Т-клетки сосуществовали в теле, по большому счету игнорируя друг друга. Злокачественные клетки оставались невидимыми для его иммунной системы. Миллионы Т-клеток прошмыгивали мимо клеток меланомы каждый день, оставаясь бездеятельными свидетелями, отвернувшимися от происходящей клеточной катастрофы.

Была надежда, что лекарство, которое назначили Сэму, положит конец “невидимости” опухолевых клеток и заставит Т-клетки распознать клетки меланомы в качестве “чужеродных” захватчиков и отторгнуть их, как они отторгают клетки, пораженные микробами. Пассивные наблюдатели должны были стать активными игроками. Мы создали в его теле клетки, которые должны были сделать видимым то, что до сих пор оставалось незримым.

Появление такой “разоблачительной” терапии стало кульминацией в серии потрясающих достижений клеточной биологии 1950-х годов: понимание Т-клеточного механизма распознавания “свой-чужой”; идентификация белков иммунных клеток, необходимых для обнаружения чужеродных захватчиков; обнаружение механизмов, с помощью которых нормальные клетки уклоняются от атак со стороны этой системы распознавания, а раковые клетки делаются невидимыми; а также изобретение молекул, сбивающих со злокачественных клеток шапку-невидимку. Каждое новое открытие делалось на основе предыдущего, и все эти данные были добыты клеточными биологами большими усилиями и долгим упорным трудом.

Практически сразу после начала лечения в теле Сэма разгорелась гражданская война. Его Т-клетки, разбуженные присутствием опухоли, выступили против злокачественных клеток, и агрессия с одной стороны порождала агрессию с другой. Однажды утром лиловый нарост на его щеке стал горячим, поскольку иммунные клетки внедрились в опухоль и развязали воспалительный цикл. И тогда злокачественные клетки покинули свой лагерь, оставив после себя лишь затухающие лагерные костры. Когда через несколько недель я вновь увидел Сэма, продолговатый нарост на его щеке и “кильватер” за ним исчезли. Остались лишь умирающие остатки опухоли, съежившейся до размера крупной виноградины. Это была ремиссия.

Мы выпили кофе, чтобы это отпраздновать. Ремиссия изменила Сэма не только в физическом плане, она изменила его психологию. Впервые за много недель я увидел, как складки озабоченности на его лице разгладились. Он смеялся.

Но потом ситуация изменилась: апрель 2017 года был жестоким месяцем. Т-клетки Сэма, атаковавшие опухоль, ополчились против его собственной печени, вызвав аутоиммунный гепатит – воспаление печени, которое плохо контролируется иммуносупрессорными препаратами. В октябре мы обнаружили, что рак, еще пару недель назад находившийся в стадии ремиссии, развивался в коже, мышцах и легких Сэма, прятался в других органах и находил новые ниши, позволявшие ему пережить атаки иммунных клеток.

Через все эти победы и поражения Сэм прошел с железной стойкостью. Временами его неослабевающий юмор казался его собственным способом контратаки: он готов был громить рак до самого конца. Когда я однажды застал его в кабинете в отделе новостей и спросил, не хочет ли он пройти со мной в какое-то укромное место, например в мужскую уборную, чтобы показать мне новые опухоли, он весело ответил: “К тому моменту, пока мы дойдем до уборной, эта зараза уже снова переедет. Лучше посмотреть сразу, пока она еще здесь”.

Врачи притупили иммунную реакцию, чтобы остановить аутоиммунный гепатит, но тогда начала расти опухоль. Врачи возобновили иммунотерапию, чтобы атаковать рак, и вернулся острый гепатит. Это напоминало бои животных: пока вы держите иммунные клетки на привязи, животные набрасываются и убивают. Вы спускаете клетки с привязи, и они принимаются без разбора нападать и на рак, и на печень. Сэм умер зимним утром, через несколько месяцев после того, как я впервые увидел его опухоль. В конце концов меланома победила.

В один ненастный день 2019 года я был на конференции в Пенсильванском университете в Филадельфии. Примерно тысяча ученых, врачей и биотехнологов собрались в аудитории в здании из камня и кирпича на Спрус-стрит. Они приехали сюда, чтобы обсудить успехи новейшего направления медицины – создание генетически модифицированных клеток и их введение в организм человека с терапевтическими целями. Были доклады о модификации Т-клеток, об использовании вирусов для введения генов в клетки и о новых важных шагах в области клеточной трансплантации. В выступлениях и в кулуарах звучали такие термины, как будто биология, робототехника, научная фантастика и алхимия слились в экстазе и произвели на свет недоношенное дитя. “Перезапуск иммунной системы”. “Терапевтическая клеточная инженерия”. “Долгосрочная устойчивость пересаженных тканей”. Эта конференция была посвящена будущему.

Но было представлено и настоящее. В нескольких рядах впереди меня сидела четырнадцатилетняя (всего на год больше, чем моей старшей дочери) Эмили Уайтхед. Взъерошенные каштановые волосы, черно-желтая рубашка и темные штаны. Шел седьмой год ее ремиссии после лейкоза. “Она только рада прогулять школу”, – сказал мне ее отец Том. Девочка улыбнулась.

Эмили была “Пациентом № 7”, она проходила лечение в Детском госпитале Филадельфии³. Почти все присутствовавшие на конференции были знакомы с ней или знали ее историю. В мае 2010 года у Эмили был диагностирован острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Это одна из наиболее быстро прогрессирующих форм рака, которая чаще всего поражает маленьких детей.

Лечение больных с ОЛЛ подразумевает максимально интенсивный курс химиотерапии: пациентам назначают одновременно семь или восемь препаратов, и некоторые из них вводят непосредственно в спинномозговую жидкость, чтобы убить все раковые клетки, прячущиеся в головном и спинном мозге. Хотя побочные эффекты такого лечения (в том числе постоянное онемение пальцев рук и ног, мозговые повреждения, остановка роста и опасные для жизни инфекции – и это еще не полный список) могут быть весьма неприятны, около 90 % детей излечиваются. К сожалению, Эмили оказалась в числе несчастливых ю%, и ее рак оказался нечувствительным к стандартному лечению. Через шестнадцать месяцев после начала курса химиотерапии случился рецидив. Девочку поставили в очередь на пересадку костного мозга – последний возможный вариант лечения, – но за время ожидания подходящего донора ее состояние ухудшилось.

“Врачи советовали мне не узнавать в интернете ее шансы на выживание, – рассказывала мне мама Эмили Кейри. – Так что я немедленно это и сделала”.

Из интернета Кейри узнала жуткое: среди детей с ранним или повторным рецидивом не выживал почти никто. Когда в марте 2012 года Эмили поступила в больницу, почти все ее органы были поражены злокачественными клетками. Ее обследовал детский онколог Стивен Грапп – мягкий крупный мужчина с выразительными постоянно движущимися усами. И девочку включили в клинические испытания.

Клинические испытания заключались в том, что Эмили вводили ее собственные Т-клетки. Но эти Т-клетки были перевооружены методом генной инженерии таким образом, что могли распознавать и уничтожать раковые клетки. В отличие от Сэма, которому вводили лекарства для активации иммунитета внутри тела, Т-клетки Эмили извлекали и выращивали вне тела. Эта форма лечения была предложена иммунологом Мишелем Саделейном из Института Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке и Карлом Джуном из Пенсильванского университета и основывалась на трудах израильского исследователя Зелига Эшхара.

В нескольких десятках метров от того места, где мы заседали, располагалось отделение клеточной терапии – надежно изолированное подвальное помещение со стальными дверями, стерильными комнатами и инкубаторами. Здесь группы инженеров обрабатывали клетки, взятые у десятков пациентов, включенных в клинические испытания, а затем хранили их в морозильных камерах, похожих на большие баки. Каждая камера носила имя персонажа из мультсериала “Симпсоны”; клетки Эмили хранились в морозилке “Клоун Красти”. Еще одну порцию ее Т-клеток, модифицированных так, чтобы экспрессировать ген, распознающий и убивающий ее лейкозные клетки, выращивали в лаборатории, экспоненциально увеличивая их количество, чтобы затем вновь привить их Эмили.

Продолжавшаяся на протяжении трех дней пересадка клеток прошла спокойно. Эмили посасывала мороженое на палочке, пока доктор Грапп вводил клетки ей в вену. На ночь Эмили с родителями осталась у ее тети, которая жила неподалеку. Первые два вечера девочка играла и каталась на закорках у папы. Но на третий день ее накрыло: началась рвота, подскочила температура. Родители поспешили отвести ее обратно в госпиталь. Ситуация быстро ухудшалась. У нее отказали почки. Из-за отказа ряда органов Эмили то теряла сознание, то вновь приходила в себя.

“Мы ничего не понимали”, – рассказывал Том. Его шестилетнюю дочь перевели в отделение интенсивной терапии, где родители и Грапп вели круглосуточное дежурство у ее койки.

Ученый и врач Карл Джун, который тоже лечил Эмили, честно сказал мне: “Мы думали, она умрет. Я написал письмо проректору университета и сообщил, что один из первых пациентов из этих испытаний умирает. Испытания закрывались. Я сохранил черновик письма, но так и не нажал кнопку «Отправить»”.

Сотрудники лаборатории работали всю ночь, пытаясь установить причину высокой температуры. Они не нашли признаков инфекции, но вместо этого обнаружили в крови повышенное содержание молекул, называемых цитокинами, – сигнальных веществ, выделяющихся при активном воспалении. В частности, уровень интерлейкина-6 был примерно в тысячу раз выше нормы. Убивая опухолевые клетки, Т-клетки Эмили породили шквал этих химических сигнальных молекул, подобно тому как восставшая толпа в неистовстве изрыгает подстрекательские памфлеты.

По странному стечению обстоятельств дочь Джуна страдала от воспалительного заболевания, называемого ювенильным артритом. И потому он знал, что четыре месяца назад Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило новый препарат, который блокирует выработку интерлейкина-6. В отчаянии Грапп запросил у больничной аптеки разрешение использовать новое лекарство не по инструкции. В тот же вечер комиссия дала разрешение на использование этого препарата, и Грапп в отделении интенсивной терапии ввел Эмили дозу лекарства.

Через два дня, в свой седьмой день рождения, Эмили очнулась. “Потрясающе, – сказал доктор Джун, взмахнув рукой. – Потрясающе. Рак просто растворился. Через двадцать три дня мы сделали биопсию костного мозга. Девочка была в полной ремиссии”.

“Я никогда не видел, чтобы настолько тяжело больной пациент поправился так быстро”, – сказал мне Грапп.

Умелое вмешательство в лечение Эмили и ее потрясающее выздоровление спасли саму клеточную терапию. Эмили Уайтхед по сей день остается в глубокой ремиссии. В ее костном мозге и крови не выявляется никаких опухолевых клеток. Она считается полностью выздоровевшей.

“Если бы Эмили умерла, – рассказывал Джун, – с большой вероятностью испытания были бы полностью прекращены”. И это остановило бы развитие клеточной терапии на десять лет или даже больше.

В перерыве между заседаниями на конференции мы с Эмили посетили кампус медицинского факультета, которым руководил коллега доктора Джуна доктор Брюс Левин. Он основатель и директор лаборатории Пенсильванского университета, где модифицируют, контролируют и выращивают Т-клетки, и он одним из первых осуществлял манипуляции с клетками Эмили. Лаборанты работали поодиночке или парами: проверяли боксы, оптимизировали протоколы, перемещали клетки между инкубаторами, стерилизовали руки.

Эту лабораторию можно считать маленьким памятником Эмили. На стенах были расклеены ее фотографии: восьмилетняя Эмили с косичками, десятилетняя Эмили с табличкой, улыбающаяся двенадцатилетняя Эмили без переднего зуба рядом с президентом Бараком Обамой. В какой-то момент я взглянул на живую Эмили, смотревшую из окна на больницу на другой стороне дороги. Она смотрела приблизительно в сторону угловой палаты интенсивной терапии, где ей пришлось безвылазно провести около месяца.

Хлестал дождь, и капли били по стеклу.

Мне было интересно, что она чувствует, зная, что существует в этой больнице в трех ипостасях: сегодняшняя Эмили, удачно пропустившая школу, Эмили на фотографиях, которая жила и почти умерла в отделении интенсивной терапии, и замороженная Эмили в морозилке “Клоун Красти” в соседней комнате.

“Ты помнишь, как попала в госпиталь?” – спросил я.

“Нет, – ответила она, глядя на дождь. – Я помню только, как ушла отсюда”.

Наблюдая за наступлением и отступлением болезни Сэма и за удивительным выздоровлением Эмили Уайтхед, я понимал, что являюсь свидетелем рождения нового медицинского направления, в рамках которого клетки становятся инструментом для борьбы с болезнью, – технологии клеточной инженерии. Но на деле на моих глазах повторялась история многовековой давности. Мы состоим из клеточных единиц. Наши слабости – это слабости наших клеток. Наша способность манипулировать клетками или изменять их (в случае Сэма и Эмили это были клетки иммунной системы) становится фундаментом новой медицины, которая пока еще только зарождается. Если бы мы знали, как эффективнее вооружить клетки Сэма против меланомы и не допустить аутоиммунной реакции, возможно, он был бы еще жив и с блокнотом в руке сочинял спортивные репортажи для газеты.

Эти два новых человека – результат клеточной инженерии. В случае Эмили нашего понимания биологии Т-клеток оказалось достаточно, чтобы отогнать смертельную болезнь больше чем на десять лет и, надеюсь, на всю ее жизнь. В случае Сэма мы еще не поняли, как найти баланс между атаками Т-клеток на опухоль и на собственные клетки тела.

Что принесет нам будущее? Позвольте пояснить: в тексте и в заглавии книги я использую выражение “новый человек”. И использую я его в строго определенном смысле. Безусловно, я не имею в виду “нового человека” из научно-фантастического будущего – усиленного искусственным интеллектом, роботизированного, способного видеть в инфракрасном спектре, глотающего “синие таблетки”, счастливо сосуществующего в реальном и виртуальном мире, как Киану Ривз в черном плаще⁵. Я также не имею в виду “трансчеловека”, обладающего повышенными способностями и возможностями, превосходящими наши нынешние.

Я имею в виду человека, измененного с помощью модифицированных клеток, который выглядит и ощущает все так же (почти), как мы с вами. Женщина с тяжелой формой стойкой депрессии, чьи нервные клетки (нейроны) стимулируют с помощью электродов. Мальчик-подросток с серповидноклеточной анемией, перенесший экспериментальную пересадку костного мозга с введением генетически модифицированных клеток. Больной диабетом первого типа, которому прививают его собственные стволовые клетки, измененные таким образом, чтобы производить гормон инсулин для поддержания в крови нормального уровня глюкозы – топлива организма. Восьмидесятилетний старик, переживший несколько сердечных приступов, которому вводят вирус, заражающий печень и снижающий вероятность закупорки артерий холестерином, что уменьшает риск очередного приступа. Мой отец с имплантированными нейронами или со стимулирующим их устройством для стабилизации походки, что могло бы предотвратить падение, повлекшее его смерть.

Меня такие “новые люди” (и клеточные технологии для их создания) восхищают в гораздо большей степени, чем их воображаемые аналоги из научной фантастики. Мы изменяем людей, чтобы избавить их от страданий, используя для этого науку, созданную и усовершенствованную бесконечными трудами и любовью, и хитрые технологии, которые кажутся чем-то на грани возможного. Например, слияние раковых и иммунных клеток для производства бессмертных клеток, способных победить рак, или выделение Т-клеток из организма девочки, их модификация для борьбы с лейкозом и введение обратно в ее тело. С такими новыми людьми мы будем встречаться почти в каждой главе книги. И по мере того, как мы будем учиться перестраивать тела и части тел с помощью клеток, мы все чаще будем встречать таких людей в реальности – в кафе, супермаркетах, на вокзалах и в аэропортах, среди наших соседей и в собственной семье. Среди них могут оказаться наши двоюродные братья и сестры и наши дедушки и бабушки, наши родители и наши родные братья и сестры. Быть может, и мы сами окажемся в их числе.

Меньше чем за два столетия, с конца 1830-х годов, когда Маттиас Шлейден и Теодор Шванн предположили, что ткани всех животных и растений состоят из клеток, и до весны, ознаменовавшей выздоровление Эмили, в биологии и медицине распространилась революционная идея, затронувшая буквально все аспекты обеих наук и изменившая их навсегда. Сложные живые организмы состоят из крохотных самостоятельных саморегулируемых элементов – живых ячеек, если угодно, или “живых атомов”, как назвал их в 1676 году голландский микроскопист Антони ван Левенгук⁴. Люди – это экосистемы, состоящие из таких живых единиц. Мы собраны из пикселей, мы композитные существа, и наша жизнь – результат кооперативной агломерации.

Мы сумма частей.

Открытие клеток и переосмысление человеческого тела как клеточной экосистемы ознаменовали рождение медицины нового типа, основанной на терапевтических манипуляциях с клетками. Перелом шейки бедра, остановка сердца, иммунодефицит, болезнь Альцгеймера, СПИД, пневмония, рак легкого, почечная недостаточность, артрит – все эти состояния можно воспринимать как результат аномального функционирования клеток или групп клеток. И все они могут быть объектами клеточной терапии.

Новые возможности, появившиеся в медицине благодаря этому новому пониманию клеточной биологии, можно разделить на четыре основные категории.

К первой относится применение лекарств, химических веществ или физических стимуляций, изменяющих свойства клеток: их взаимосвязь, коммуникацию и поведение. Примерами терапии такого рода является применение антибиотиков для борьбы с инфекцией, химиотерапия и иммунотерапия против рака, стимуляция нейронов электродами для модуляции сетей нервных клеток в мозге.

Ко второй категории относится перенос клеток из тела в тело (в том числе и в исходное тело), например, при переливании крови, пересадке костного мозга или при оплодотворении in vitro.

Третья категория – использование клеток для синтеза веществ (инсулина или антител), оказывающих терапевтическое действие при заболевании.

Совсем недавно появилась четвертая категория – генетическая клеточная модификация и последующая трансплантация с целью создания клеток, органов и тел с новыми свойствами.

Некоторые из этих способов лечения, например использование антибиотиков или переливание крови, так глубоко укоренились в медицинской практике, что мы уже не воспринимаем их в качестве “клеточной терапии”. Однако они появились в результате развития нашего понимания биологии клеток (как мы вскоре увидим, инфекционная теория заболеваний является продолжением клеточной теории). Другие методы лечения, такие как противоопухолевая иммунотерапия, являются достижениями XXI века. Ну а третьи, такие как введение модифицированных стволовых клеток при диабете, настолько новые, что все еще считаются экспериментальными.

Однако все они – как старые, так и новые – представляют собой варианты “клеточной терапии”, поскольку в значительной степени зависят от нашего понимания клеточной биологии. И каждое из этих достижений изменило развитие медицины, а равно и наше представление о человеке и его жизни.

В 1922 году четырнадцатилетнего мальчика с диабетом первого типа вывели из комы, буквально подарив ему новую жизнь, при помощи инъекции инсулина, выделенного из клеток поджелудочной железы собаки. В 2010 году, когда Эмили Уайтхед ввели ее собственные Т-клетки с химерным антигенным рецептором⁵, или двенадцатью годами позднее, когда благодаря генно-модифицированным стволовым клеткам крови излечились первые пациенты с серповидноклеточной анемией, начался переход из “эпохи генов” в пересекающуюся с ней “эпоху клеток”.

Клетка – единица жизни. Но из этого следует более глубокий вопрос: что такое жизнь? Вероятно, одна из метафизических биологических загадок заключается в том, что мы все еще пытаемся описать суть нашего существования. Жизнь нельзя определить каким-то единственным параметром. Как сказал украинский биолог Сергий (или Сергей, как его звали раньше) Цоколов, “каждая теория, гипотеза или точка зрения принимает такое определение жизни, которое соответствует конкретным научным интересам и предположениям. В научном языке есть сотни рабочих и условных определений жизни, но ни одно из них не является общим”⁶. (Цоколов, который, к сожалению, умер в 2009 году в расцвете своей интеллектуальной жизни, знал, о чем говорил, поскольку это была и его головная боль. Он был ^гстробиологом, и в круг его интересов входили поиски жизни за пределами Земли. Но как найти жизнь, если ученые все еще не могут дать ей определение?)

Определение жизни можно сравнить с меню. Это не одна какая-то вещь, а набор вещей, набор поведений, серия процессов, а не единственное свойство. Живой организм должен иметь возможность воспроизводиться, расти, осуществлять метаболизм, адаптироваться к внешним стимулам и сохранять свое внутреннее содержимое. Кроме того, сложные многоклеточные организмы обладают так называемыми эмерджентными⁶ свойствами – такими свойствами, которые возникают в системах клеток, например, механизмы защиты от повреждений и заражений, органы со специфическими функциями, физиологические способы коммуникации между органами и даже разум и познание⁷. И далеко не случайно, что все подобные свойства в конечном итоге основаны на клетке или на системах клеток⁸. И в этом смысле жизнь можно определить как наличие клеток, а клетку определить как наличие жизни.

Такое рекурсивное определение – не бессмыслица. Если бы Цоколов встретил первое астробиологическое существо, скажем эктоплазматическое создание из созвездия Альфа Центавра, и поинтересовался, является ли он/она/оно “живым” или нет, он должен был бы выяснить, соответствует ли это существо списку критериев жизни. Или просто спросить у существа, есть ли у него клетки. Трудно вообразить жизнь без клеток, как невозможно вообразить клетки без жизни.

Вероятно, это подчеркивает важность истории клетки: чтобы понять функции человеческого тела, нужно понимать функции клетки. Это нужно, чтобы понимать возможности медицины. Но еще важнее, что через историю клеток мы можем рассказать историю жизни и нас самих.

Что же такое клетка? В узком понимании клетка – это самостоятельная живая единица, играющая роль машины по расшифровке генов. Гены обеспечивают инструкции (код, если хотите) для построения белков – молекул, которые выполняют в клетке фактически всю работу. Белки осуществляют биологические реакции, координируют передачу внутриклеточных сигналов, формируют структурные элементы, включают и выключают гены, чтобы контролировать идентичность, метаболизм, рост и смерть клетки. В биологии они главные действующие лица – молекулярные машины, которые делают жизнь возможной⁹.

Гены с инструкциями для построения белков физически организованы в виде двунитевой спиральной молекулы, называемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), которая в человеческих клетках упакована в хромосомы, напоминающие клубки пряжи. Насколько нам известно, ДНК есть во всех живых клетках (но может оттуда исторгаться). Ученые занимаются поиском клеток, использующих в качестве источника информации не ДНК, а другие молекулы, например РНК, но до сих пор не нашли клеток с инструкциями в форме РНК.

Под расшифровкой генов я подразумеваю процесс, в рамках которого внутриклеточные молекулы считывают конкретные фрагменты генетического кода, как музыканты в оркестре читают свою часть партитуры (песнь конкретной клетки), тем самым превращая генетические инструкции в реальный белок. Говоря проще, ген содержит код, а клетка его расшифровывает. Таким образом, клетки превращают информацию в форму – превращают генетический код в белки. Ген без клетки лишен жизни – это инструкция к действию в инертной молекуле, музыкальная партитура без музыкантов, библиотека без единого читателя. Клетки дают генам материальное, физическое обличье. Клетки оживляют гены.

Однако клетка – не просто аппарат для расшифровки генов. Расшифровывая код путем синтеза специфического набора закодированных в генах белков, клетка превращается в интегратор. Клетка использует этот набор белков (и продукты их биохимических реакций) в зависимости от других клеток, чтобы скоординировать их функцию, их поведение (движение, метаболизм, передачу сигналов, доставку питательных компонентов к другим клеткам, обнаружение посторонних объектов), соответствующее критериям жизни. Метаболизм организма определяется метаболизмом клеток. Репродукция организма основана на репродукции клеток. Репарация, выживание и гибель организма основаны на репарации, выживании и гибели клеток. Поведение органа или организма определяется поведением клетки. Жизнь организма определяется жизнью клетки.

Наконец, клетка имеет механизм деления. Внутриклеточные молекулы (опять-таки белки) инициируют процесс удвоения генома. Меняется внутренняя организация клетки. Делятся хромосомы, в которых хранится генетический материал клетки. От деления клетки зависят рост, репарация, регенерация и в конечном итоге репродукция наряду с другими важнейшими процессами жизнеобеспечения.

Я постоянно и давно занимаюсь клетками. И каждый раз, когда я смотрю на них в микроскоп – сияющих, блестящих, живых, – я как бы заново переживаю волнение, которое ощутил, когда увидел их впервые. Днем в пятницу осенью 1993 года, примерно через неделю после прибытия в лабораторию Алана Таунсенда в Оксфордском университете для работы над своей диссертацией по иммунологии, я измельчил мышиную селезенку и поместил этот кровавый суп в чашку Петри с факторами для стимуляции роста Т-клеток. Вернувшись в лабораторию в понедельник утром после выходных, я уселся за микроскоп. Комната была освещена так слабо, что мне не нужно было даже задергивать шторы: в Оксфорде всегда сумрачно (безоблачная Италия словно создана для телескопов, а сумрачная туманная Англия – по-видимому, для микроскопов). Я поместил чашку под объектив микроскопа. Под слоем питательной среды плавали полупрозрачные Т-клетки, которые, я бы сказал, лучились внутренним светом и полнотой – признак здоровых активных клеток. (Когда клетки умирают, это сияние меркнет, клетки съеживаются и становятся зернистыми, “пикнотическими” на языке клеточной биологии.)

“Как глаза, которые смотрят на меня в ответ”, – прошептал я сам себе. И вдруг, к моему удивлению, Т-клетка сдвинулась – намеренно, целенаправленно, в поисках инфицированной клетки, которую она могла бы найти и уничтожить. Она была живая.

Годами позже такое же волнующее и завораживающее ощущение я испытывал, наблюдая за распространением клеточной революции в медицине. Когда я в первый раз увидел Эмили Уайтхед в Пенсильванском университете в освещенном флуоресцентными лампами коридоре рядом с аудиторией, у меня возникло ощущение, что мне позволили войти в некую дверь, отделявшую прошлое от будущего. Прежде чем стать врачом-онкологом, я изучал иммунологию, потом стволовые клетки и, наконец, биологию опухолей¹⁰. Случай Эмили объединял все эти прошлые жизни, причем не только мои, а, что важнее, жизни и труды тысяч исследователей, глядевших в тысячи микроскопов на протяжении тысяч дней и тысяч ночей. Эмили воплощала наше желание добраться до светящегося сердца клетки и понять ее бесконечно захватывающие тайны. А еще воплощала наше жгучее желание увидеть зарождение новой медицины, клеточной терапии, становящейся возможной благодаря пониманию физиологии клеток.

Встречи с моим другом Сэмом в его больничной палате и наблюдения, неделя за неделей, за его ремиссиями и рецидивами дали мне опыт противоположного рода – не возбуждения, а понимания того, как много нам еще предстоит усвоить и узнать. Меня как онколога интересовали мятежные клетки – которые оказались там, где их не должно было быть, клетки с неконтролируемым делением. Эти клетки нарушают и ниспровергают законы поведения, которые я описываю в этой книге. Я пытаюсь понять, почему и как это происходит. Меня можно назвать клеточным биологом, попавшим в перевернутый мир. И история клетки глубоко вплетена в полотно моей научной и личной жизни.

Пока я активно занимался написанием книги, начиная с первых месяцев 2020 года и закачивая 2022-м, в мире продолжала бушевать пандемия COVID-19. В моем госпитале, в радушно принявшем меня городе Нью-Йорке и на моей родине росло число больных и умерших. К февралю 2020 года койки в отделении интенсивной терапии в Медицинском центре Колумбийского университета, где я работаю, были забиты людьми, захлебывавшимися собственными выделениями, пока аппараты искусственного дыхания прокачивали воздух через их легкие. Начало весны 2020 года было черным периодом: Нью-Йорк превратился в неузнаваемый, продуваемый ветрами мегаполис с опустевшими переулками и улицами, где одни люди шарахались от других. В Индии пик смертности пришелся на год позже, на апрель и май 2021 года. Тела сжигали на парковках, в проходах между домами, в трущобах и на детских площадках. В крематориях печи так часто работали на полную мощность, что прогорали и плавились металлические решетки, на которые клали тела.

Сначала я проводил время в клинической комнате госпиталя, а затем, когда онкологическую клинику урезали до минимума, оставался дома с семьей. Глядя в окно на линию горизонта, я вновь думал о клетках. Об иммунитете и его мятеже. Вирусолог из Йельского университета Акико Ивасаки рассказывала мне, что главной патологией, которую вызывает SARS-C0V-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2), было “ложное срабатывание иммунной системы” – нарушение регуляции работы иммунных клеток⁷. Я никогда прежде не слышал этого термина, но масштаб проблемы меня поразил: по сути, пандемия тоже была клеточной болезнью. Да, конечно, был вирус, но вирус без клеток инертен и лишен жизни. Наши клетки разбудили эту “чуму” и дали ей жизнь. Чтобы понять ключевые элементы пандемии, нужно понять не только особенности этого вируса, но также биологию иммунных клеток и причины их недовольства.

Тогда казалось, что все тропинки и нити моих размышлений и самого моего естества опять вели к клетке. Не знаю, я ли дал жизнь этой книге, или это она сама захотела, чтобы ее написали.

В книге “Царь всех болезней” я писал о нашем острейшем желании найти средства для борьбы с раком или для его предотвращения. Книга “Ген” посвящена поискам способов декодирования и расшифровки кода жизни. А в “Песни клетки” мы отправляемся в совсем другое путешествие: к познанию жизни через ее простейший элемент – клетку. Эта книга не о поисках методов лечения и не о расшифровке кода. Здесь нет одного явного злодея. Главные герои стремятся понять жизнь через понимание анатомии, физиологии и поведения клеток и их взаимодействия с соседними клетками. Понять музыку клетки. А их медицинские цели заключаются в поисках методов клеточной терапии – возможностей использовать строительные кирпичики человеческого тела для перестройки и обновления людей.

В этой связи я посчитал нужным выбрать не хронологический, а иной порядок изложения. Каждая часть книги затрагивает то или иное важнейшее свойство сложных живых организмов и исследует его историю. Каждая часть освещает одно фундаментальное свойство жизни (воспроизводство, автономность, метаболизм), связанное с определенной системой клеток. И каждая описывает зарождение какой-то новой клеточной технологии (например, пересадку костного мозга, искусственное оплодотворение, генную терапию, глубокую стимуляцию мозга, иммунотерапию), возникшей благодаря нашему новому пониманию клеток и поставившей под сомнение наши представления о строении и функционировании человека. Эта книга – тоже сумма частей: мировая и личная история, физиология и патология, прошлое и будущее (а также история моего становления в качестве клеточного биолога и врача) сливаются в ней в единое целое. Такая вот клеточная организация, если угодно.

Я начал работать над этой книгой зимой 2019 года и собирался посвятить ее Рудольфу Вирхову. Меня вдохновляет этот прогрессивный, скромный и мягкий человек, немецкий врач и ученый⁸, который противостоял патологическим социальным движениям своего времени, пропагандировал свободу мысли, защищал идею общественного здравоохранения, презирал расизм, издавал журнал, проделал самостоятельный и уникальный путь в медицине и предложил рассматривать заболевания органов и тканей как результат нарушения функций клетки – он назвал это “клеточной патологией.

Но в итоге я посвятил ее моему другу и пациенту, которого лечили от рака с помощью нового варианта иммунотерапии, и Эмили Уайтхед; такие пациенты позволяют по-новому понять функцию клеток и клеточную терапию. Они были одними из первых пациентов, для лечения которых мы пытались использовать клетки, превращая клеточную патологию в клеточную медицину – с переменным успехом. И поэтому данная книга посвящается им и их клеткам.

Часть первая
Открытие

Мы с вами оба начались с единственной клетки.

Наши гены различаются, но несильно. Пути развития наших тел разнятся. Наша кожа, волосы, кости и мозг строились по-разному. У нас совершенно разный жизненный опыт. Двое моих дядей умерли от психических заболеваний. Мой отец умер после каскада нарушений, вызванных неудачным падением. У него был артрит колена. Друг (так много друзей) – от рака.

И при этом, несмотря на очевидные различия между нашими телами и опытом, у нас с вами два общих свойства. Во-первых, мы появились из одноклеточного эмбриона. Во-вторых, из этой клетки образовались многие другие – те, которые ныне составляют ваше и мое тело. Мы построены из одинаковых материальных единиц, как два комочка материи, состоящие из одинаковых атомов.

Из чего мы сделаны? В древности одни люди считали, что мы состоим из менструальной крови, которая затвердела и оформилась в тела. Другие полагали, что мы зарождаемся заранее сформированными – мини-существа, со временем просто увеличивающиеся в размере, как воздушные шары в форме человеческих тел, которые надувают на праздник. По мнению третьих, человек слеплен из глины и речной воды. Ну а четвертые думали, что в матке мы сначала превращаемся из головастика в некое подобие рыбы и в конечном итоге в человека.

Но если вы поглядите в микроскоп на свою и на мою кожу или печень, вы обнаружите, что они поразительно похожи. И вы поймете, что все мы на самом деле состоим из живых единиц – клеток. Первая клетка дала начало другим, а затем делилась еще и еще, пока постепенно не сформировались печень, кишечник и головной мозг – все сложные анатомические элементы тела.

Когда люди поняли, что состоят из независимых живых единиц? И что эти единицы являются основой всех функций тела? Иными словами, что наша физиология в конечном итоге определяется физиологией клетки? И когда мы установили, что наше здоровье и будущее неразрывно связаны с изменениями этих живых сущностей? Что наши болезни – результат клеточной патологии?

Именно к этим вопросам (и к связанной с ними истории одного открытия, затронувшего и радикально изменившего биологию, медицину и наши представления о человеке) мы обратимся в первую очередь.

Исходная клетка. Невидимый мир

Истинное знание заключается в осознании незнания¹.

Рудольф Вирхов, из письма отцу, 1830-е годы

Сначала давайте отдадим должное тихому голосу Рудольфа Вирхова². Вирхов родился в Померании, в Пруссии (теперь эта территория поделена между Германией и Польшей) 13 октября 1821 года. Его отец Карл был фермером и местным казначеем. О его матери Йоханне Вирхов, урожденной Хессе, нам известно мало. Рудольф был прилежным и блестящим учеником – вдумчивым, внимательным, способным к языкам. Он выучил немецкий, французский, арабский и латынь и был отмечен за свои учебные работы.

В восемнадцать лет он написал дипломную работу “Жизнь, полная работы и трудов, – не груз, а благословение” и уже готовился стать священником. Он хотел быть пастором и проповедовать прихожанам. Но его угнетала слабость собственного голоса. Вера передается через воодушевление, а воодушевление порождается красноречием. Но что, если никто даже не услышит, как он вещает с кафедры? Медицина и наука казались более подходящими занятиями для застенчивого и прилежного юноши с тихим голосом. По окончании школы в 1839 году Вирхов получил военную стипендию и решил изучать медицину в Институте Фридриха Вильгельма в Берлине.

Медицинская среда, в которую вошел Вирхов в середине 1800-х годов, условно делилась на две составляющие: на анатомию и патологическую анатомию – одна сравнительно продвинутая, другая все еще неупорядоченная. Начиная с XVI столетия анатомы все точнее и точнее описывали форму и структуру человеческого тела. Самым известным среди всех анатомов был фламандский ученый и профессор Падуанского университета в Италии Андреас Везалий³. Он был сыном аптекаря и прибыл в Париж в 1533 году, чтобы учиться и заниматься хирургией. Хирургическая анатомия тогда находилась в состоянии полнейшего беспорядка. По этому предмету было лишь несколько учебников, и еще не существовало системного атласа строения человеческого тела. Большинство хирургов и их учеников в какой-то степени ориентировались на анатомические труды римского врача Галена, жившего между 129 и 216 годами. Труды Галена тысячелетней давности, основанные на анатомии животных, давно устарели и, честно говоря, во многом были просто ошибочными.

Цокольный этаж парижского госпиталя Отель-Дьё, в котором производили анатомирование разлагающихся человеческих трупов, был грязным, затхлым и плохо освещенным пространством, где под каталками бродили полудикие собаки, грызшие обрезки плоти, – “мясной рынок”, как Везалий называл одно из таких мест. Профессора сидели в “высоких креслах [и] кудахтали, как куры”⁴, писал он, а их помощники рубили и кромсали тела случайным образом и вытаскивали из них органы и фрагменты, как вату из набивных кукол.

“Доктора даже не пытались резать, – с горечью писал Везалий, – а их цирюльники, которым было вверено ремесло хирургии, были слишком плохо обучены, чтобы понимать записи профессоров анатомии… Они лишь вырезали то, что нужно было показать по инструкции врача, который никогда сам ничего не вырезал и просто руководил происходящим – и не без высокомерия. Все преподавалось неправильно, дни проходили в глупых диспутах. В этой суете зрителям представляли меньше фактов, чем мясник мог бы представить врачу у себя на мясном рынке”. И мрачно завершал: “Кроме восьми мышц живота, изуродованных и представленных в неправильном порядке, никто и никогда не показал мне ни одной мышцы и ни одной кости, не говоря уже о последовательности нервов, вен и артерий”.

Разочарованный и раздраженный Везалий решил самостоятельно построить карту человеческого тела. Он делал вылазки в склепы вблизи госпиталя, иногда по два раза за день, чтобы пополнить свою лабораторию новыми образцами. Могилы на Кладбище Невинных, часто вскрытые, где от тел оставались одни скелеты, предоставляли превосходные образцы для зарисовки костей.

Литография из труда Везалия De Humani Corporis Fabrica (1543), демонстрирующая его метод создания последовательных срезов анатомических структур, позволяющих устанавливать связь между нижними и верхними слоями, как это делает современная компьютерная томография. Такие книги, как эта, проиллюстрированные Яном ван Калькаром, произвели настоящую революцию в изучении анатомии человека, однако аналогичных полных учебников по физиологии или патологической анатомии в 1830-е годы не существовало.

А прогуливаясь под трехъярусной парижской виселицей Монфокон, Везалий разглядывал казненных заключенных. Он тайком уносил тела недавно повешенных, чьи мышцы, внутренние органы и нервы оставались сравнительно нетронутыми – достаточно, чтобы вскрывать их слой за слоем и зарисовывать расположение органов.

Сложные рисунки, выполненные Везалием за последующее десятилетие, изменили представление об анатомии человека⁵. Иногда он проводил диссекцию мозга на срезы в горизонтальной плоскости, как срезают верхушку с дыни, и делал такие же изображения, какие получают теперь при помощи современной компьютерной аксиальной томографии. На других иллюстрациях он накладывал на мышцы кровеносные сосуды или открывал в мышцах “окошки”, чтобы было видно, что находится в более глубоких слоях.

Он зарисовывал человеческую брюшную полость в проекции снизу вверх, как тело Христа на полотне итальянского художника XV века Андреа Мантеньи “Мертвый Христос”, и делал срезы рисунка, как теперь это делает сканер для магнитно-резонансной томографии. Самые точные и тонкие рисунки анатомических структур человека он создал вместе с художником и литографом Яном ван Калькаром. В 1543 году он опубликовал свои работы по анатомии в виде семи томов, озаглавленных De Humani Corporis Fabrica (“О строении человеческого тела”)⁶. Слово fabrica (ткань) в названии было ключом к содержанию и назначению этого труда: человеческое тело рассматривалось как физическая материя, а не как тайна, оно состояло из физической материи, а не из духа. Отчасти это был учебник по медицине, содержащий около семи сотен иллюстраций, отчасти научный трактат с картами и диаграммами, заложивший основы для изучения анатомии человека на столетия вперед.

Так вышло, что этот труд был опубликован в том же году, в котором польский астроном Николай Коперник составил “анатомию небес” в своей монументальной книге De Revolutionibus Orbium Coelestium (“О вращении небесных сфер”), содержавшей карту гелиоцентрической Солнечной системы, на которой Земля находилась на орбите, а Солнце было твердо установлено в центральное положение⁷.

Везалий же поместил анатомию человека в центр медицины.

В то время как анатомия (изучение структурных элементов человеческого тела) развивалась быстро, патологическая анатомия (изучение человеческих болезней и их причин) все еще оставалась неструктурированной. Это был неопределенный, беспорядочный мир. По патологической анатомии не было таких книг, как по анатомии, и не существовало общей теории болезней – не было ни открытий, революций. На протяжении XVI и XVII веков большинство болезней объясняли миазмами – ядовитыми парами, исходящими из загрязненных стоков или зараженного воздуха. Миазмы якобы переносили частицы разлагающейся материи, называемые миазматами, которые каким-то образом проникали в тело и приводили к его распаду. (В слове “малярия” по сей день сохранились следы этой истории: оно состоит из итальянских слов mala и aria, что в сочетании означает “плохой воздух”.)

По этой причине первые реформы в здравоохранении, направленные на предотвращение заболеваний и лечение больных, касались общественной санитарии и гигиены. Для утилизации отходов жизнедеятельности рыли сточные канавы, а в домах и на производствах открывали вентиляционные отверстия, чтобы предотвратить накопление зараженных миазмов. Казалось, эта теория подкреплялась неоспоримой логикой. Многие города, переживавшие быструю индустриализацию и не справлявшиеся с размещением рабочих и их семей, представляли собой зловонные скопления смога и нечистот, и болезни очевидно выбирали наиболее смрадные и перенаселенные районы. Периодические волны холеры и тифа выискивали самые бедные районы Лондона и его окрестностей, такие как Ист-Энд (теперь там блестят витрины магазинов и ресторанов и продаются высококачественные льняные фартуки и бутылки дорогого джина). С бешеной скоростью распространялись сифилис и туберкулез. Рождение ребенка было опасным и жутковатым делом, поскольку с большой вероятностью могло закончиться не рождением, а смертью либо плода, либо матери, либо обоих. В более благополучных частях города, где воздух был чище, а нечистоты утилизировались несколько эффективнее, люди были здоровее, но беднота, жившая в зараженных миазмами районах, неизбежно постоянно болела. Если чистота была залогом здоровья, следовательно, болезни разумно было считать результатом грязи или заражения.

Но несмотря на то, что представление о заразных парах и миазмах, казалось бы, содержало в себе некое зерно истины (и давало людям прекрасное основание для дальнейшего отделения богатых районов города от бедных), на пути к пониманию патологической анатомии оставались странные загадки. К примеру, почему женщины, рожавшие в родильном доме в одном районе Вены в Австрии, вскоре умирали примерно в три раза чаще, чем те, которые рожали в соседнем родильном доме?⁸ В чем заключалась причина бесплодия? Почему совершенно здоровый молодой человек внезапно заболевал и его суставы сковывала чудовищная боль?

На протяжении XVIII и XIX веков врачи и ученые настойчиво искали системные причины человеческих болезней. Но самыми успешными результатами их трудов оказались лишь несколько несущественных дополнений к прежним объяснениям, основанным на макроскопической анатомии: любая болезнь представляет собой нарушение функции конкретного органа. Печень. Желудок. Селезенка. Был ли какой-то более глубокий организационный принцип, связывающий эти органы с непонятными и таинственными нарушениями их функции? Стоило ли вообще рассуждать о патологии человека в систематическом плане? Возможно, ответ нельзя было найти в анатомии видимых структур, а только на микроскопическом уровне. На самом деле в XVIII веке химики уже начали понимать, что свойства вещества (взрывоопасность водорода и текучесть воды) являются эмерджентными свойствами невидимых частиц, молекул, а также составляющих их атомов. Могла ли биология оказаться устроенной схожим образом?

Рудольфу Вирхову едва исполнилось восемнадцать, когда он поступил в медицинский Институт Фридриха Вильгельма в Берлине⁹. Институт был создан с целью обучения военных медиков для прусской армии, и там царила соответствующая военная этика: предполагалось, что студенты в дневное время должны проводить по шестьдесят часов в неделю на занятиях, а материал запоминать по ночам. (В военной медицинской школе Pepiniere старшие военные врачи часто проводили неожиданные проверки посещаемости¹⁰. Если выяснялось, что кого-то из учащихся нет на занятиях, наказывали весь класс.) “Так происходит каждый день без остановки с шести утра до одиннадцати вечера, кроме воскресенья, – мрачно писал Вирхов отцу, – <… > и к вечеру устаешь так, что уже мечтаешь о жесткой постели, с которой, проспав почти в летаргическом сне, встаешь утром почти таким же усталым, как накануне”¹¹. Учащимся выдавали дневную порцию мяса, картошки и водянистого супа, а жили они в маленьких изолированных комнатках. В камерах.

Вирхов зазубривал материал. Анатомию преподавали вполне разумно: макроскопическая карта тела слегка уточнилась со времен Везалия усилиями многих поколений вивисекторов в результате тысяч вскрытий. Но в патологической анатомии и физиологии того времени не было основополагающей логики. Почему органы работают, что они делают и почему теряют свою функцию – на этот счет существовали лишь спекулятивные рассуждения, натянутые, как по военному приказу, от гипотезы до факта. Патологоанатомы уже давно разделились на разные школы мысли в отношении происхождения болезней. Сторонники гипотезы миазмов полагали, что болезни возникают от загрязненных испарений, последователи галенизма верили, что болезнь – это патологическое нарушение равновесия между четырьмя жидкими и полужидкими средами тела, называемыми “туморами”, а сторонники “психиатрической теории” доказывали, что болезнь – это проявление расстройства разума. К тому времени, когда Вирхов занялся медициной, большинство из этих теорий находились в плачевном состоянии или уже умерли.

В 1843 году Вирхов получил медицинскую степень и начал работать в берлинском госпитале Шарите, где сотрудничал с Робертом Фрорипом – патологоанатомом, микроскопистом и куратором коллекции патологических образцов госпиталя. Освободившись от интеллектуального рабства предыдущего института, Вирхов принялся искать систематический путь к пониманию человеческой физиологии и патологии. Он погрузился в изучение истории патологической анатомии. “Существует острая и всепоглощающая необходимость понять [микроскопическую патологию] ¹²”, – писал он. Однако эта дисциплина, по его ощущениям, “свернула куда-то не туда”. Возможно, микроскописты были правы и систематический ответ нельзя было найти в видимом мире. Что, если сердечная недостаточность или цирроз печени являются лишь эпифеноменами – эмерджентными проявлениями более глубокой дисфункции, невидимой невооруженным глазом?

Анализируя прошлое, Вирхов осознал, что ученые раньше уже рассматривали этот невидимый мир. В конце XVII столетия исследователи обнаружили, что ткани животных и растений построены из единообразных живых структур, названных клетками. Могут ли эти самые клетки находиться в центре физиологии и патологии? Если это так, откуда они берутся и что делают?

“Истинное знание заключается в осознании незнания”, – написал он в письме отцу в 1830-е годы, еще в бытность студентом медицинского факультета. “Как сильно и болезненно я ощущаю пробелы в моих знаниях. Именно по этой причине я не остановился пока ни на одном направлении науки… Для меня еще много неопределенного и нерешенного”. Но в медицине Вирхов нашел опору, и боль в его душе как будто утихла. “Я сам себе руководитель”, – писал он с вновь обретенной уверенностью в 1847 году¹³. Если клеточной патологии не существовало, он должен был создать это направление с нуля. Возмужав как врач и обретя знания по истории медицины, он мог наконец остановиться и начать заполнять пробелы.

Видимая клетка. “Вымышленные истории о маленьких животных”

 
В сумме частей есть только части.
Мир нужно измерять глазом.
 

Уоллес Стивенс

“Мир нужно измерять глазом”.

Современная генетика родилась из сельскохозяйственной практики: моравский монах Грегор Мендель обнаружил гены, занимаясь перекрестным опылением растений гороха с помощью кисточки в монастырском саду в городе Брно¹. Русский генетик Николай Вавилов вдохновлялся селекцией зерновых культур². И даже английский натуралист Чарльз Дарвин обратил внимание на невероятные изменения форм животных в результате работы селекционеров³. Развитию клеточной биологии тоже способствовала простая практическая технология. Интеллектуальная наука родилась из примитивного ремесла.

В случае клеточной биологии это было просто искусство наблюдения: ученые измеряли, наблюдали и анализировали мир глазом. В начале XVII века голландские мастера по изготовлению очков отец и сын Ганс и Захарий Янсен поместили два увеличительных стекла в верхнюю и нижнюю часть полой трубки и обнаружили, что могут видеть мир, невидимый невооруженным глазом⁴.¹¹ Такие микроскопы с двумя линзами стали называть “сложными”, а микроскопы с единственной линзой – “простыми”, но появление обоих типов микроскопов стало возможным благодаря древнейшему опыту стеклодувного ремесла, развивавшегося со времен арабского и греческого мира до эпохи итальянских и голландских стеклодувов. Во II веке до нашей эры Аристофан описывал “горящие шары”: стеклянные сферы для фокусировки и направления луча света, которые продавали на рынках в качестве безделушек. Если внимательно посмотреть через “горящий шар”, в нем можно увидеть увеличение миниатюрной вселенной. Увеличьте его до линзы размером с глаз, и получится первый прототип монокля – вероятно, этот фокус в XII веке изобрел итальянский оптик Амати. Приделайте ручку – и получите увеличительное стекло.

Главное достижение Янсенов заключалось в том, что они соединили мастерство стеклодувов с инженерным решением, позволявшим двигать стекла на неподвижной подставке. Установив один или два куска идеально прозрачного стекла в форме линзы на металлической пластинке или трубке с помощью винтов и зажимов, позволяющих передвигать стекла, исследователи нашли путь в невидимый миниатюрный мир – в неизвестную ранее огромную вселенную, противоположную макроскопическому космосу, видимому с помощью телескопа.

Один нелюдимый голландский торговец самостоятельно научился разглядывать этот невидимый мир. В 1670-е годы торговцу тканями из Делфта Антони ван Левенгуку понадобился инструмент для изучения качества и целостности нитей. В XVII веке Голландия была активным центром торговли тканями⁵: шелк, бархат, шерсть, лен и хлопок прибывали крупными рулонами и свертками из портов и колоний, а из Голландии расходились по всей континентальной Европе. Опираясь на работу Янсенов, Левенгук сконструировал простой микроскоп с единственной линзой, укрепленной на толстой латунной пластинке, и с тоненькой платформой для размещения образца. Поначалу он использовал инструмент, чтобы оценивать качество тканей. Но вскоре интерес к возможностям созданного им же инструмента полностью его захватил: он стал направлять линзы на любые предметы, которые попадались ему под руку.

Двадцать шестого мая 1675 года Делфт накрыла сильнейшая буря. Левенгук, которому в то время было сорок два года, набрал воды, протекавшей через крышу дома, оставил ее постоять сутки, а потом поместил каплю под стекло одного из микроскопов и поднес к свету⁶. И тут же пришел в безумный восторг. Насколько ему было известно, еще никто прежде не видел ничего подобного. В воде кишели десятки крохотных организмов – “анималькулей”, как он их назвал. Люди, смотревшие в телескопы, видели макроскопический мир – голубую Луну, газовую Венеру, кольца Сатурна, красноватый Марс. Но никто не рассказывал о чудесном живом космосе в капле дождевой воды. “Это было самое чудесное из всех чудес, которые я обнаружил в природе, – писал он в 1676 году¹². – Никогда мои глаза не испытывали большего удовольствия, чем при виде этого спектакля тысяч живых существ в капле воды”⁷.

(а) Схема одного из первых микроскопов Левенгука: 1) предметная игла, 2) основной винт, з) линза, 4) рукоятка для фокусировки.

(б) Один из микроскопов Левенгука, установленный на латунной пластине.

Левенгук хотел увидеть больше, найти более точные инструменты для наблюдения за этой завораживающей новой вселенной живых существ. Он заказал шарики разных размеров из венецианского стекла самого высокого качества и принялся тщательно шлифовать и полировать их, придавая им идеальную двояковыпуклую форму. (Как мы теперь знаем, некоторые линзы он изготавливал, растягивая стеклянную палочку над открытым огнем до состояния тонкой нити и отламывая кончик, в результате чего на конце возникал “пузырек”, превращавшийся в глобулу в форме линзы.) Он устанавливал эти линзы на тонких металлических пластинках из латуни, серебра или золота, снабженных сложной системой миниатюрных зажимов и винтов, позволявших двигать элементы инструмента вверх и вниз и добиваться идеальной фокусировки. Он изготовил около пяти сотен таких микроскопов, и каждый из них – чудо тончайшего ремесла.

А были ли подобные существа в другой воде? Левенгук упросил человека, ездившего к морю, привезти ему океанской воды “в чистой стеклянной бутыли”. И вновь обнаружил плавающих в воде крохотных одноклеточных существ “с телами мышиного цвета и более светлым овальным окончанием”⁸. Наконец в 1676 году он записал свои наблюдения и отослал записи в самое именитое научное общество своей эпохи.

“В 1675 году – писал он в письме Лондонскому королевскому обществу, – я обнаружил живых существ в дождевой воде, которая простояла несколько дней в новом глиняном горшке… Когда эти анималькули, или живые атомы, двигались, они выставляли вперед два усика и беспрерывно себя подталкивали… Остальное тело было округлым, слегка заостренным к концу, где у них был хвост, примерно в четыре раза длиннее тела”⁹.

Когда я закончил писать этот параграф, мною овладело такое же непреодолимое желание – я тоже захотел посмотреть на это. Находясь в состоянии полной неопределенности посреди пандемии, я решил соорудить собственный микроскоп – или хотя бы наиболее близкий аналог. Я заказал металлическую пластинку и поворачивающийся зажим, просверлил дырку и установил пластинку с самой лучшей тонкой линзой, которую смог купить. Это напоминало современный микроскоп не больше, чем телега с волами напоминает космический корабль. Я выбросил не один десяток прототипов, прежде чем получил один рабочий. Однажды в солнечный день я поместил капельку дождевой воды из лужи на предметную иглу и вынес инструмент на свет.

Ничего. Я видел лишь смутные очертания, как будто тени из призрачного мира. Размытое пятно. Я был разочарован и стал тихонько настраивать фокусировку, как это сделал бы Левенгук. В предвкушении предстоящего зрелища я ощущал каждый поворот винта собственным нутром, как будто такой же винт проворачивался где-то у меня в позвоночнике. И вдруг я увидел. Капля стала видна отчетливо – а в ней целый мир. Под линзой промелькнуло амебообразное существо. Потом другое. Некоторых я не узнавал. Какой-то спиралевидный организм. И округлый подвижный сгусток с ободком из самых прекрасных и нежных ресничек, которые я когда-либо видел. Я не мог оторваться. Это были клетки.

В 1677 году Левенгук рассмотрел человеческие сперматозоиды, “генитальных анималькулей”, из собственной спермы, а также из образца спермы мужчины с гонореей¹⁰. Он нашел их “движущимися, как змея или угорь движется в воде”¹¹. Однако, несмотря на свой энтузиазм и продуктивность, торговец тканями не горел желанием демонстрировать свои инструменты любопытствующей публике или ученым. И эта подозрительность была взаимной: ученые относились к нему с таким же недоверием. Секретарь Королевского общества Генри Ольденбург уговаривал Левенгука “ознакомить [ученых] с его методом, чтобы другие могли подтвердить подобные наблюдения”¹², а также предоставить рисунки и подтверждающие данные в дополнение примерно к двум сотням писем, которые Левенгук направил в Королевское общество, поскольку лишь около половины из них содержали доказательства или описывали научный метод, который можно было бы опубликовать. Но Левенгук давал лишь туманные описания своих инструментов и своего метода. Как писал историк науки Стивен Шейпин, Левенгук “не был ни философом, ни медиком, ни джентльменом¹³. Он не учился в университете, не знал латыни, французского или английского… Его заявления [о существовании в воде большого количества микроскопических организмов] вписывались в стандартные схемы с большой натяжкой, и его личность также не помогала придать весу его заявлениям”.

Некоторые виды “анималькулей”, обнаруженных Левенгуком с помощью простого микроскопа. Заметим, что Fig. II в нижней части рисунка может быть изображением либо человеческого сперматозоида, либо жгутиковой бактерии.

Казалось, ему нравилось иногда представляться скрытным и осторожным любителем – простым торговцем тканями, просившим приятеля принести морской воды в стеклянной бутылке. Единственный способ поверить этому торговцу тканями, который превратился в микроскописта и перевернул биологию с ног на голову, открыв новый мир микроскопических существ, заключался в том, чтобы довериться показаниям восьми не слишком респектабельных жителей Делфта, которых он собрал. Те клялись, что с помощью его инструментов действительно видели “плавающих животных”. В результате такого принципа “свидетельских показаний” страдала научная репутация Левенгука¹⁴. Подозрительный и раздосадованный Левенгук еще глубже зарывался в свой миниатюрный мир, видимый, казалось, только ему одному. “Моя работа, которой я занят уже долгое время, – возмущенно писал он в 1716 году, – была предпринята не для того, чтобы завоевать похвалу, которой я теперь наслаждаюсь, но главным образом из-за острой жажды знаний, которая присуща мне больше, чем многим другим людям”¹⁵.

Как будто его собственный микроскоп поглотил его и уменьшил в размере. Вскоре он сам стал почти что невидимым, маленьким, забытым.

В 1665 году, примерно за десять лет до того, как Левенгук опубликовал письмо с описанием анималькулей в воде, английский ученый и энциклопедист Роберт Гук тоже увидел клетки¹⁶ – но не живые и далеко не такие разнообразные, как анималькули Левенгука. Пожалуй, как ученый Гук был полной противоположностью Левенгука. Он учился в колледже Уэдхем в Оксфорде, и его разносторонний интеллект был способен проникать в разные научные сферы и постигать разные миры. Он был не только физиком, но и архитектором, математиком, научным иллюстратором, умел обращаться с телескопом и с микроскопом.

В отличие от большинства ученых мужей того времени – мужчин из состоятельных семей, имевших возможность долго рассуждать о естественных науках, не ожидая следующей зарплаты, – Гук происходил из небогатой английской семьи. Получая стипендию в Оксфорде, он жил за счет того, что помогал в работе знаменитому физику Роберту Бойлю. К1662 году, еще в качестве помощника Бойля, он утвердился как полностью независимый мыслитель и занял должность “куратора экспериментов” в Королевском обществе.

Интеллект Гука был искрящимся и гибким, как резиновая лента, которая светится при растяжении. Он проникал в ту или иную сферу науки и затем расширял и освещал ее своим внутренним светом. Он много писал о механике, оптике и науках о материи. После великого лондонского пожара в сентябре 1666 года, продолжавшегося пять дней и уничтожившего четыре пятых города¹⁷, Гук помогал известному архитектору Кристоферу Рену осматривать и восстанавливать здания. Он построил мощный новый телескоп, с помощью которого изучал поверхность Марса, а также исследовал и классифицировал окаменелости.

В начале 1660-х годов Гук начал серию экспериментов с микроскопами. В отличие от микроскопов Антони ван Левенгука, это были сложные микроскопы. Две тщательно отшлифованные линзы размещались на концах трубки, заполненной водой для увеличения четкости изображения. Вот что он писал: “Если… поднести его очень близко к предмету и посмотреть через него, он одновременно увеличит предметы и сделает некоторые более различимыми, чем любой большой микроскоп. Но из-за этого, хотя их [чрезвычайно] просто делать, их очень трудно использовать, из-за малого размера и из-за близости предмета; чтобы избежать и того и другого и ввиду лишь двух рефракций я обзавелся латунной трубкой”¹⁸.

В январе 1665 года Гук опубликовал книгу под названием “Микрография, или Некоторые физиологические описания мельчайших телец при помощи увеличительных стекол с их наблюдением и обсуждением”, в которой подробно описал свои эксперименты и микроскопические наблюдения. Эта книга стала хитом года: “Самая оригинальная книга, какую я когда-либо читал”, – писал в своем дневнике Сэмюэл Пипс¹⁹.¹³ Изображения микроскопических телец, никогда не виданных в таком увеличении, заворожили и восхитили читателей. Среди десятков тщательно выполненных рисунков было гигантское изображение блохи, огромная вошь с гротескным ртом паразита, занявшим восьмую часть страницы, а также сложный глаз комнатной мухи с сотнями линз, напоминающий миниатюрный многогранный светильник²⁰. “Глаз мухи… очень похож на сетку”, – писал Гук²¹. Он напоил муравья бренди и смог подробно зарисовать его усики²². Однако среди изображений этих паразитов и вредителей было одно, казалось бы, неприметное изображение, которое незаметно пошатнуло самые основания биологии. Это был поперечный срез стебля растения – тонкий срез коры пробкового дуба, который Гук поместил под свой микроскоп.

Изображение сложного двухлинзового микроскопа, которым пользовался Роберт Гук. Обратите внимание на латунную трубку, в которой установлены две линзы, на пламя с несколькими зеркалами в качестве постоянного источника света и размещенный под трубкой образец.

Гук обнаружил, что пробка не была гомогенным блоком вещества. “Я взял хороший чистый кусок пробки, – писал он в «Микрографии», – и острым как бритва перочинным ножом отрезал кусок, освободив гладкую поверхность, а затем исследовал ее очень внимательно с помощью микроскопа и смог увидеть, что она слегка пористая”²³. Эти поры, или клетки, не были очень глубокими, но состояли “из многочисленных маленьких ячеек”²⁴.

Изображение среза пробки из “Микрографии” Роберта Гука (1665).

Книга вызвала неожиданно большой интерес и стала популярной во всей Англии благодаря увеличенным изображениям крохотных животных и растений. По-видимому, в этом образце Гук обнаружил клеточные стенки, но позднее в воде он увидел целые клетки.

Короче говоря, этот кусок пробки состоял из упорядоченного набора многогранных структур с выраженными повторяющимися “элементами”, соединенными в единое целое. Они напоминали медовые соты в улье или монашеские кельи.

Гук искал название для этих пор и наконец остановился на слове “клетка” (cell), от латинского cella, что означает “маленькая комната” (на самом деле Гук видел не клетки, а очертания стенок, которыми окружены растительные клетки; возможно, внутри были клетки, но никаких подтверждающих рисунков не сохранилось). “Многочисленные маленькие ячейки”, – писал о них Гук. Сам того не подозревая, он создал новую концепцию живых существ, включая человека.

Гук принялся дальше и глубже исследовать эти маленькие независимые живые элементы, невидимые невооруженным глазом. На собрании Королевского общества в ноябре 1677 года он рассказывал о том, что увидел под микроскопом в дождевой воде. Вот что было записано в протоколе собрания:

Первый представленный эксперимент состоялся в перечной воде, изготовленной на дождевой воде… помещенной туда за девять или десять дней до этого. Мистер Гук в течение недели наблюдал в ней большое количество чрезвычайно мелких животных, плававших взад и вперед. Через стекло, увеличивающее примерно в сто тысяч раз¹⁴, они казались размером с клеща, и поэтому, по рассуждению, они в сотню тысяч раз меньше клеща. По форме они похожи на очень маленький прозрачный пузырек овальной или яйцевидной формы; этот яйцевидный пузырек движется вперед своим наиболее крупным концом. Они перемещаются в воде вперед и назад всеми возможными способами; и все, кто их видел, сочли их животными, и в этом ошибки быть не может²⁵.

В последующие десять лет Антони ван Левенгук, узнавший о предыдущей работе Гука, связался с ним, осознавая, что увиденные им под микроскопом анималькули могут иметь нечто общее с набором живых элементов (клеток), которые Гук увидел в коре, или с кувыркавшимися в перечной воде организмами. Письма были написаны в самоуничижительном и разочарованном тоне, как, например, письмо от ноября 1680 года: “Как часто доходило до моих ушей, что я рассказываю только вымышленные истории о маленьких животных… ”²⁶ Однако в пророческом письме, написанном в 1712 году, он продолжал: “Нет, мы можем двигаться дальше и открыть в этой мельчайшей частичке этого маленького мира новый неисчерпаемый запас материи, способной привести в другую вселенную”²⁷.

Гук отвечал лишь изредка, но следил, чтобы письма Левенгука переводились и переправлялись в Королевское общество. Хотя Гук, по-видимому, спас репутацию Левенгука для будущих поколений, его собственное влияние на развитие клеточной биологии было довольно ограниченным. Специалист по истории клеточной биологии Генри Гаррис пишет: “Гук ни в коем случае не предполагал, что эти структуры были скелетом основополагающих единиц, из которых состоят все растения и животные. И возможно, не представлял себе, если вообще задумывался об основополагающих единицах, что они могут иметь размер и форму этих пор в пробке, которые он увидел”²⁸. Он обнаружил “в пробке стенки живых клеток, но неправильно понял их назначение и, очевидно, не представлял себе, чем занято пространство между этими стенками в живом состоянии”²⁹.¹⁵ Пористый кусок мертвой коры; что еще можно извлечь из этого микрографического рисунка? Почему ствол растения имеет такое строение? Откуда берутся эти “клетки”? В чем их назначение? Являются ли они универсальными для всех организмов? И какова связь между этими живыми элементами и здоровым или больным телом?

В конечном итоге интерес Гука к микроскопии угас. Его беспокойному разуму нужны были широкие просторы, и он вернулся к оптике, механике и физике. Возможно, главной слабостью Гука и был его интерес буквально ко всему. Его мантрой стал девиз Королевского общества – Nullius in verba, который можно перевести как “Никому не верь на слово”. Гук перескакивал с одной научной дисциплины на другую, выдвигая смелые гипотезы, не веря никому на слово, завоевывая аспекты важнейших областей науки, но так и не добился окончательного авторитета ни в одном вопросе. Он сформировался по аристотелевской модели философа-натуралиста (интересующегося всеми материями, имеющего суждение по поводу любых данных), а не по модели современного ученого, достигающего авторитета в каком-то конкретном вопросе, и в результате из-за этого пострадала его научная репутация.

В 1687 году Исаак Ньютон опубликовал Philosophiae Naturalis Principia Mathematica (“Математические начала натуральной философии”)³⁰ – труд настолько широкий и глубокий, что он пошатнул прошлое и сформировал ландшафт науки будущего. Среди открытий Ньютона был закон всемирного тяготения. Однако Гук утверждал, что он раньше уже сформулировал законы гравитации, а Ньютон украл его наблюдения.

Это заявление было абсурдным. Гук и некоторые другие физики действительно предполагали, что планетарные тела притягивались к Солнцу невидимыми “силами”, но по математической точности и научной глубине анализа никто из них даже отдаленно не смог приблизиться к тому, что изложил Ньютон в Principia. Конфликт между Гуком и Ньютоном¹⁶ длился несколько десятилетий, но последним, очевидно, посмеялся Ньютон. Бытует история, возможно вымышленная, о том, что через семь лет после смерти Роберта Гука, в 1710 году, когда Ньютон наблюдал за переездом Королевского общества на новое место в Крейн-Корт, в коллекции портретов недосчитались одного-единственного, а именно – портрета Гука, и Ньютон не заказал посмертную версию. Новатор в области оптики, человек, позволивший увидеть целую новую вселенную, остался невидимым для нас. До нас не дошло ни одного достоверного изображения или портрета Гука¹⁷.

Универсальная клетка. “Мельчайшие частицы этого маленького мира”

Я мог отчетливо видеть, что вся она продырявленная и пористая, очень похожая на соты, но только эти поры были неровными… Эти поры, или клетки… на самом деле были первыми микроскопическими порами, которые я увидел¹.

Роберт Гук, 1665

Как только для изучения структуры растений стали применять микроскоп, невероятная простота их строения… сразу привлекла внимание¹.

Теодор Шванн, 1847

В истории биологии долины тишины часто сменяются пиками монументальных открытий. После открытия генов Грегором Менделем в 1865 году наступил период “одного из самых странных затиший в истории науки”, как выразился один историк³: о генах (“факторах” или “элементах”, как назвал их Мендель) не вспоминали почти сорок лет, пока они не были заново открыты в начале 1900-х годов. В 1720 году лондонский врач Бенджамин Мартен утверждал, что туберкулез (или чахотка, как раньше называли эту болезнь) – заразное респираторное заболевание, которое, вероятно, переносят микроскопические организмы. Он называл эти заразные элементы “невероятно мелкими живыми существами”⁴ и “живой заразой”⁵(contagium vivum, обратите внимание на слово “живой”). Мартен мог бы стать отцом современной микробиологии, если бы углубил свои медицинские исследования, но прошло еще около ста лет, прежде чем микробиологи Роберт Кох и Луи Пастер связали болезнь и гниение с микробными клетками.

Но если внимательнее приглядеться к “долинам тишины”, выясняется, что это вовсе не области затишья и застоя. Это удивительно плодотворные периоды, когда ученые пытаются осмыслить масштаб, универсальность и значение открытия. Является ли конкретное открытие универсальным и всеобъемлющим принципом функционирования живых систем или же уникальной особенностью курицы, орхидеи или лягушки? Объясняет ли оно необъяснимые ранее наблюдения? Скрывается ли за ним другой уровень организации?

В какой-то степени такие затишья объясняются тем, что для ответа на подобные вопросы требуются новые инструменты и модельные системы, а для их создания нужно время. Генетикам пришлось ждать исследований биолога Томаса Моргана, который в 1920-е годы доказал физическое существование генов, проанализировав механизмы наследования признаков у дрозофил, а также зарождения рентгеновской кристаллографии, с помощью которой в 1950-е была расшифрована трехмерная структура таких молекул, как ДНК, что в конечном итоге позволило установить физическое строение генов. Для подтверждения атомной теории, впервые выдвинутой Джоном Дальтоном в начале 1800-х годов, пришлось ждать появления катодной трубки в 1890-м и создания в начале XX века математических уравнений, необходимых для построения моделей квантовой физики, которые позволили прояснить строение атома. Клеточная биология ждала развития методов центрифугирования, биохимического анализа и электронной микроскопии.

Но еще одна причина может заключаться в том, что для перехода от описания элемента (клетка под микроскопом, ген в качестве единицы наследственности) к пониманию универсальных принципов организации, функции и поведения необходимы концептуальные эвристические изменения. Атомистические идеи являются самыми смелыми: они предполагают фундаментальный пересмотр представлений о мире на основании универсальных единичных сущностей. Атомов. Генов. Клеток. О клетках нужно думать в ином ключе: не как о предмете под лупой, а как о функциональной ячейке, в которой происходят все физиологические химические реакции, как об организующей единице всех тканей и как о едином источнике всех физиологических и патологических процессов. Требуется перейти от представления о непрерывной организации биологического мира к описанию, основанному на существовании дискретных, отдельных, самостоятельных элементов, объединяющих этот мир. Используя метафору, можно сказать, что нужно смотреть сквозь “плоть” (непрерывную, телесную и видимую субстанцию) и воображать “кровь” (невидимую, корпускулярную и дискретную).

Период с 1690-х по 1820-е годы был именно такой долиной в развитии клеточной биологии. После открытия Гуком клеток (точнее говоря, клеточных стенок) в срезе коры многие ботаники и зоологи принялись устанавливать под микроскопами образцы растительных и животных тканей, чтобы исследовать их микроскопическую структуру. Антони ван Левенгук до самой своей смерти в 1723 году смотрел в микроскоп и описывал элементы (“живые атомы”, как он их называл) невидимого мира. У него возбуждение от первого прикосновения к этому невидимому миру так и не прошло (подозреваю, что не пройдет и у меня).

В конце XVII и начале XVIII века такие микроскописты, как Марчелло Мальпиги и Мари Франсуа Ксавье Биша поняли, что “живые атомы” Левенгука могли быть не только одноклеточными существами, ткани более сложных организмов растений и животных образованы из клеток. В частности, французский анатом Биша идентифицировал двадцать одну (!) элементарную ткань в составе человеческих органов⁶. К сожалению, он умер в тридцать лет от туберкулеза. И хотя Биша в некоторых случаях ошибался относительно строения этих элементарных тканей, он продвинул клеточную биологию в сторону гистологии – изучения тканей и систем кооперирующих клеток.

Однако вывести теорию клеточной физиологии на основании этих ранних наблюдений в большей степени, чем все микроскописты, пытался Франсуа-Венсан Распай. Он признавал, что клетки существуют буквально повсюду – ив растительных, и в животных тканях, но, чтобы понять, зачем они существуют, нужно понять, что они делают.

Распай был человеком дела⁷. Этот ботаник, химик и микроскопист-самоучка родился в 1794 году в Карпантра, в департаменте Воклюз на юго-востоке Франции. Он считал себя независимым мыслителем, отказался от католических обетов и посвятил жизнь противостоянию моральным, культурным, научным и политическим авторитетам. Он не примыкал к научным сообществам, считая их излишне закрытыми и старомодными, и не учился на медицинском факультете. Однако он без угрызений совести присоединился к тайному обществу, намеревавшемуся освободить Францию во время революции 1830 года, из-за чего период с 1832 до начала 1840 года провел за решеткой. В тюрьме он обучал сокамерников правилам антисептики, санитарии и гигиены. В 1846 году Распай вновь был арестован за участие в антиправительственных манифестациях, а также за то, что давал заключенным врачебные рекомендации, не имея официального медицинского образования. Распая сослали в Бельгию, но даже его обвинители стыдились собственного приговора: “Сегодня перед судом предстоит знаменитый ученый, человек, которым медицинское сообщество могло бы гордиться, если бы он присоединился к нему и принял диплом медицинского факультета”⁸. Распай в своей манере отказался¹⁸.

Несмотря на активную политическую деятельность и отсутствие формального биологического образования, в период с 1825 до 1860 года Распай опубликовал более пятидесяти статей на целый ряд тем, включая ботанику, анатомию, криминалистику, клеточную биологию и антисептику. Более того, он пошел дальше своих предшественников и начал исследовать состав, функцию и происхождение клеток.

Из чего состоят клетки? “Каждая клетка выбирает из среды, забирая только то, в чем нуждается”⁹, – писал Распай в конце 1830-х годов, предзнаменуя начало века биохимии клетки. “У клеток есть разные возможности для выбора, обеспечивающие разное содержание воды, углерода и оснований, входящих в состав их клеточных стенок. Легко представить, что некоторые стенки позволяют проходить определенным молекулам”, – продолжал он, постулируя идею селективной пористой клеточной мембраны, обеспечивающей автономность клеток, и утверждая представление о клетках как о метаболических единицах.

А что клетки делают? “Клетка – это… своего рода лаборатория”, – утверждал он. Остановимся на минуту, чтобы оценить масштаб этой идеи. Исходя лишь из основных предположений о химии и клетке, Распай сделал вывод о том, что клетка осуществляет химические процессы, обеспечивающие функцию тканей и органов. Иными словами, клетка обеспечивает физиологию. Он назвал клетку центром, где протекают жизненно важные реакции. Но биохимия все еще находилась в зачаточном состоянии, так что он не знал, какая химия и какие реакции реализуются в этих клеточных “лабораториях”. Он мог описывать эти процессы только теоретически. Это была гипотеза.

Наконец, откуда берутся клетки? В 1825 году в качестве эпиграфа к одной из рукописей Распай выбрал латинский афоризм Omnis cellula e cellular “Каждая клетка происходит из клетки”¹⁰. Он не рассматривал вопрос подробнее, поскольку у него не было инструментов или экспериментальных методов, чтобы это доказать, но уже этим он изменил фундаментальные представления о том, что такое клетка и что она делает.

Нестандартным людям достаются нестандартные награды. Распай, который посмеивался как над обществом, так и над разными Обществами, так и не был признан научной элитой Европы. Зато его именем назван один из самых длинных бульваров Парижа, простирающийся от катакомб до бульвара Сен-Жермен. Прогуливаясь по бульвару Распай, вы пройдете мимо Института Джакометти, где застыли в бесконечных размышлениях фигуры одиноких тощих людей на островках-пьедесталах. Каждый раз, проходя там, я думаю об одиноком и дерзком новаторе клеточной биологии (хотя Распай, надо заметить, тощим не был). Я возвращаюсь к идее о клетке как о физиологической лаборатории организма: любая клетка, растущая у нас в лабораторном инкубаторе, является лабораторией. Т-клетки, которые я разглядывал под микроскопом в оксфордской лаборатории, были “наблюдательными лабораториями”, плавающими в жидкости в поисках патогенных вирусных частиц, спрятавшихся в других клетках. Сперматозоиды, увиденные Левенгуком с помощью его стекол, были “информационными лабораториями”, которые содержали наследственную информацию мужской особи и, упаковав ее в ДНК, с помощью мощного плавательного мотора отправляли к яйцеклетке для репродукции. Как выясняется, клетки проводят физиологические опыты, забирая и отдавая молекулы, создавая и разрушая химические соединения. Это лаборатории для реакций, благодаря которым существует жизнь.

Если бы открытие автономных единиц живой материи (клеток) произошло в другое время или в другом месте, вероятно, оно не вызвало бы такого ажиотажа в биологии. Но зарождение клеточной биологии совпало по времени с периодом разгара двух наиболее острых дискуссий о жизни, волновавших европейскую науку в XVII и XVIII столетиях. Предмет обеих дискуссий сегодня может показаться весьма странным, но он отражал две самые серьезные проблемы, стоявшие на пути развития клеточной теории. Когда в 1830-е годы новая дисциплина вырвалась из своей околоплодной оболочки, клеточные биологи вынуждены были как-то решать эти проблемы, чтобы их направление науки могло окончательно сформироваться.

Первая дискуссия возникла в связи с теорией витализма: некоторые биологи, химики, философы и теологи придерживались мнения, что живые существа не могут возникать из тех же химических компонентов, из которых состоит весь окружающий мир. Теории витализма существовали еще со времен Аристотеля, но слияние витализма с романтизмом конца XVIII века породило экстатическое представление о Природе, наполненной специфическим “органическим” духом, не сводимым лишь к какой-то химической или физической материи или форме. Видными сторонниками этой точки зрения был французский гистолог Мари Франсуа Ксавье Биша в 1790-е годы и немецкий физиолог Юстус фон Либих в начале 1800-х. В 1795 году направление обрело богатый поэтический голос в лице Сэмюэла Тейлора Кольриджа, описывавшего, как “одушевленная природа” начинает жить и трепетать, когда через нее протекает эта жизненная сила, как ветерок играет на струнах арфы и производит музыку, которую нельзя выразить просто отдельными нотами. Как писал Кольридж:

 
А что, когда вся сущая природа —
Собрание живых и мертвых арф,
Что мыслями трепещут, если их
Коснется ветер, беспредельный, мудрый,
– И каждого Душа и Бог Всего¹⁹?¹¹
 

Виталисты утверждали, что жидкости и плоть живых существ помечены неким божественным знаком. Ветром, играющим на струнах арфы. Человек – не просто собрание “неодушевленных” неорганических химических реакций, и даже если мы состоим из клеток, сами клетки должны обладать этими жизненными флюидами. Виталисты не возражали против идеи существования клеток. Они полагали, что Творец, создавший все многообразие живых существ за шесть дней, вполне мог произвести их из единичных блоков (гораздо проще собрать слона и многоножку из одних и тех же деталей, особенно если дедлайн всего через шесть дней). Проблему они видели в происхождении клеток. Некоторые виталисты утверждали, что клетки зарождаются внутри других клеток, как одни люди зарождаются в утробе других; другие полагали, что клетки “кристаллизуются” самопроизвольно из жизненных флюидов, как химические вещества в неорганическом мире, с той только разницей, что в этом случае живую материю производит живая материя. Так виталисты приходили к естественному для них представлению о “спонтанном зарождении”: жизненные флюиды, наполнявшие все живые системы, были необходимым и достаточным условием для создания жизни. Включая клетки.

Виталистам противостояла небольшая оборонявшаяся группа ученых, утверждавших, что живые химические соединения и природные соединения одинаковы по своей сути и что живые существа происходят от живых существ, но не самопроизвольно, а в процессе рождения и развития. В конце 1830-х годов в Берлине немецкий биолог Роберт Ремак изучал под микроскопом эмбрионы лягушки и кровь курицы. Он надеялся увидеть в куриной крови рождение клетки – событие довольно редкое, и поэтому он ждал. И ждал. И вот однажды поздним вечером свершилось: под микроскопом он увидел, как клетка задрожала, увеличилась, раздулась и разделилась надвое, дав начало “дочерним” клеткам. Думаю, Ремак пережил волну эйфории, поскольку нашел неопровержимое доказательство тому, что развивающиеся клетки получаются в результате деления уже существующих клеток: Omnis cellula e cellula, как ненавязчиво напомнил Распай в эпиграфе²⁰. Однако это открытие Ремака осталось по большому счету незамеченным, поскольку он был евреем и не мог иметь полной профессорской позиции в университете (веком позже его внук, известный математик, погиб в нацистском концлагере в Освенциме).

Но виталисты продолжали утверждать, что клетки образуются из жизненных флюидов. Чтобы опровергнуть этот тезис, противникам витализма нужно было суметь объяснить, как возникают клетки, а это, как полагали виталисты, сделать никогда не удастся.

Вторая тема дискуссий, разгоревшихся в начале 1800-х годов, касалась преформизма – идеи о том, что человеческий зародыш является полностью сформированной миниатюрной версией человека уже в момент его появления в матке после оплодотворения. Преформизм имел долгую и красочную историю. Вероятно, идея зародилась в фольклоре и мифах и была подхвачена первыми алхимиками. В середине 1500-х годов шведский алхимик и врач Парацельс писал о “прозрачных” мини-человечках, “похожих на человека”, которые существуют в зародыше. Некоторые алхимики настолько твердо верили в “предсуществование” всех человеческих форм в зародыше, что полагали, будто путем инкубации куриного яйца и человеческой спермы можно создать полностью оформленного человека, поскольку в сперме уже содержатся все инструкции для создания человека с нуля. В 1694 году голландский микроскопист Николаас Хартсокер опубликовал рисунки с изображением мини-человечков из спермы – с головами, руками и ступнями, уложенными, как оригами, в головке сперматозоида, которых он якобы обнаружил с помощью микроскопа¹². Клеточным биологам предстояло показать, как такое сложное существо, как человек, может появиться из оплодотворенной яйцеклетки без готового шаблона.

Именно опровержение теорий витализма и преформизма – и их замена клеточной теорией – в конечном итоге способствовало формированию новой науки и началу эпохи клеток.

В середине 1830-х годов, пока Франсуа-Венсан Распай пропадал в тюрьме, а Рудольф Вирхов все еще был бедствующим студентом-медиком, молодому немецкому юристу Маттиасу Шлейдену наскучила его профессия. Он попытался пустить себе пулю в лоб, но промахнулся. Смирившись с неудачей в попытке покончить с собой, Шлейден решил оставить юриспруденцию и отдаться своей настоящей страсти – ботанике.

Он принялся исследовать ткани растений под микроскопом. В то время инструменты были уже гораздо более сложными, чем у Гука или Левенгука, с более качественными линзами и колесиками для тонкой настройки, позволявшими добиваться очень высокой резкости изображения. Шлейдена интересовала ботаника и, понятное дело, природа растительных тканей. Разглядывая стебли, листья, корни и лепестки, он обнаружил такие же элементарные структуры, которые открыл Гук. Ткани, как он писал, состоят из скоплений крохотных многогранных элементов, “агрегатов полностью индивидуальных, независимых, отдельных существ, самих клеток”¹³.

Шлейден обсудил свои наблюдения с зоологом Теодором Шванном, в лице которого обрел верного единомышленника и соратника на всю жизнь. Шванн обнаружил, что ткани животных тоже имеют организованную структуру, видимую только под микроскопом: они состоят из клеток, как из строительных кирпичиков.

“Значительная доля животных тканей происходит или состоит из клеток¹⁴, – писал Шванн в 1838 году. – Невероятное разнообразие форм [органов и тканей] достигается за счет разных способов соединения простых элементарных структур, которые, хотя и имеют различные модификации, по сути, одни и те же, а именно – клетки”¹⁵. Сложные ткани растений и животных построены из живых элементов, как небоскребы из кубиков лето. У них одна и та же система организации. Волокнистые клетки мышц совсем не похожи на красные клетки крови или на клетки печени, но даже при наличии “различных модификаций”, как писал Шванн, они были одним и тем же – живыми элементами, используемыми для построения живых организмов. В каждой ткани, методично исследованной Шванном, обнаруживались эти самые крохотные единицы жизни – описанные Гуком “маленькие ячейки”.

Ни Шванн, ни Шлейден не нашли ничего нового и не открыли неизвестных свойств клеток. Известность им принесло не открытие, а дерзость их гипотез. Они объединили работы своих предшественников – Гука, Левенгука, Распая, Биша и голландского врача и натуралиста Яна Сваммердама – и сформулировали на их основе радикальное предположение. Эти двое ученых поняли, что предыдущие исследователи обнаружили не особенности или специфические признаки отдельных тканей или некоторых типов животных и растений, а общий и универсальный принцип биологии²¹. Что делают клетки? Составляют организмы. Когда универсальность и широта этой идеи стали очевидными для Шлейдена и Шванна, они сформулировали два первых постулата клеточной теории:

1. Все живые организмы состоят из одной или нескольких клеток.

2. Клетка – это основополагающая структурная и организационная единица живых существ.

Но даже Шванн и Шлейден не понимали, откуда берутся клетки. Если растения и животные состоят из независимых и самостоятельных живых элементов, откуда берутся эти элементы? По логике, клетки животного должны появляться из первой оплодотворенной клетки, а затем их численность увеличивается в миллионы или миллиарды раз в процессе построения целого организма. Но за счет чего тогда появляются и множатся клетки?

Шванн и Шлейден с благоговением относились к своему учителю физиологу Иоганнесу Мюллеру – видной фигуре в блеклом мире немецкой биологии. “Неоднозначный, загадочный, переменчивый персонаж”, как его описала мне историк науки Лаура Оутис¹⁶. Мюллера раздирали противоречия: с одной стороны, он соглашался с идеей виталистов о том, что у живой материи есть особенные свойства, с другой стороны, он настойчиво искал универсальные научные принципы функционирования живой природы²². Под влиянием Мюллера, пытавшегося определить эти универсальные принципы, Шлейден занялся вопросом происхождения клеток. По мнению Шлейдена, единственный механизм, позволявший объяснить микроскопические наблюдения (возникновение в тканях большого количества организованных структурных единиц), заключался в привязке к химическому процессу, который тоже приводит к созданию множества организованных единиц из химического вещества, а именно – кристаллизации. Мюллер считал, что клетки должны возникать в результате некоего процесса по типу кристаллизации во флюиде жизни, и Шлейден не мог с ним не согласиться.

Однако чем больше Шванн изучал ткани под микроскопом, тем меньше он верил в эту теорию. Где эти так называемые живые кристаллы? В книге “Микроскопические исследования” он писал: “Мы действительно сравниваем рост организма с кристаллизацией… однако в [кристаллизации] есть много неопределенного и парадоксального”¹⁷. Но каким бы парадоксальным это ни казалось, даже Шванн не мог выйти за пределы догм витализма, хотя собственными глазами видел нечто совершенно иное. Он предположил следующее: “Главный вывод заключается в том, что в основе развития лежит определяющий общий принцип… подобно тому как те же законы управляют образованием кристаллов”¹⁸. Сколько он ни пытался, он не мог понять, как зарождаются клетки.

Осенью 1845 года в Берлине Рудольфа Вирхова, которому было двадцать четыре года и который тогда только-только окончил медицинский факультет, пригласили на консультацию в связи со случаем пятидесятилетней женщины, у которой наблюдалась постоянная беспричинная усталость, вздутый живот и пальпируемая, увеличенная селезенка. Он взял у женщины кровь и рассмотрел ее под микроскопом. В образце содержалось необычайно много белых клеток. Вирхов назвал это состояние лейкоцитемией, а затем просто лейкемией – избытком белых кровяных клеток¹⁹.

Аналогичный случай был задокументирован в Шотландии. Однажды мартовским вечером 1845 года шотландского врача Джона Беннета срочно вызвали к двадцативосьмилетнему кровельщику, умиравшему от загадочной болезни. “У него смуглая кожа, – писал Беннет, – обычно он здоров и воздержан; [он] сообщает, что двадцать месяцев назад у него появилась сильная усталость, продолжающаяся до сего времени. В прошлом июне он обнаружил опухоль в левой части живота, которая постепенно увеличивалась в размере на протяжении четырех месяцев, после чего рост прекратился”²⁰.

После этого у пациента Беннета появились множественные опухоли в подмышечных впадинах, в паху и на шее. При вскрытии тела несколько недель спустя Беннет обнаружил, что в крови кровельщика было очень много белых клеток. Беннет предположил, что пациент скончался от инфекции. “Данный случай кажется мне особенно ценным, – писал Беннет, – поскольку служит демонстрацией существования истинного гноя, возникающего повсеместно в сосудистой системе”²¹. Спонтанное “гноение крови”, как Беннет назвал эту ситуацию, опять-таки указывало на самопроизвольное зарождение, в которое верили виталисты. Однако в данном случае не было никаких других признаков инфекции или воспаления, и это сбивало врачей с толку²³.

Шотландский случай классифицировали как непонятное медицинское явление или аномалию, но он заинтересовал Вирхова, который и сам видел нечто подобное. Если Шванн, Шлейден и Мюллер были правы и клетки действительно образуются в результате кристаллизации жизненных флюидов, почему (и как) в крови вдруг выкристаллизовались миллионы белых клеток?

Вирхову не давало покоя происхождение этих клеток. Он не мог представить, чтобы десятки миллионов белых клеток крови появлялись из ниоткуда и безо всякой причины. Он начал подозревать, что эти миллионы аномальных клеток могли возникнуть из других клеток. Они даже выглядели как другие клетки, поскольку раковые клетки однотипны и схожи между собой. Вирхов знал об экспериментах Гуго фон Моля, который наблюдал за растительными клетками и видел, как клетки делятся на две дочерние. И конечно же, Ремак тоже терпеливо ждал у своего микроскопа, пока не увидел, как клетки лягушки и курицы появляются из других клеток. Но если такой процесс происходил у растений и животных, то почему бы и не в человеческой крови? А что, если лейкоз (лейкемия) был результатом изменения физиологического процесса деления клеток? Что, если клетки с нарушенной функцией производили на свет новые клетки с нарушенной функцией и именно это постоянное и неконтролируемое рождение клеток было причиной лейкоза?

Вирхов всю жизнь отличался удивительным постоянством в своих изысканиях: его характеризовала неугомонная и бесконечная любознательность и скептицизм в отношении признанных авторитетов и ортодоксальных объяснений. В 1848 году эта неугомонность приобрела политическую окраску²². В начале года в Силезии разразился голод, а затем по стране прокатилась смертоносная волна эпидемии тифа. Под давлением прессы и общественного недовольства министерство внутренних дел и министерство образования запоздало создали комиссию для изучения причин эпидемии. Вирхов вошел в состав комиссии и отправился в Силезию, расположенную в польской части Прусского королевства (теперь в основном на территории Польши). Проведя там несколько недель, он начал понимать, что причиной патологии граждан была патология государства. Вирхов написал гневную статью об эпидемии и опубликовал ее в медицинском журнале, в учреждении которого участвовал незадолго до этого, – Archives for Pathological Anatomy and Physiology and Clinical Medicine (позднее переименован в Virchows Archiv)²⁵. Он утверждал, что причиной эпидемии был не только инфекционный агент, но также десятилетия политических беспорядков и пренебрежительное отношение к социальным проблемам²⁴.

Обвинительное выступление Вирхова не осталось незамеченным. Его объявили либералом (опасный и уничижительный термин в Германии того времени) и взяли под наблюдение. В 1848 году, когда по Европе прокатилась взрывная волна популистской революции, Вирхов принимал участие в уличных протестах. Он основал еще одно печатное издание, Medical Reform, в котором мог объединять научные и политические идеи для нанесения ударов по государственному аппарату.

Роялистам выходки подстрекателя и активиста, пусть даже считавшегося одним из самых выдающихся ученых того времени, пришлись не по вкусу. Восстание было подавлено, в некоторых областях очень жестоко, а Вирхов был уволен из госпиталя Шарите. Его заставили подписать документ, в котором он обязался ограничить свои политические выступления, а затем с позором сослали в тихий институт в Вюрцбурге, где он не привлекал бы внимания и не причинял беспокойства.

Можно догадаться, что творилось в голове у Вирхова, когда после шумного блестящего Берлина он попал в сонный провинциальный Вюрцбург. Если из революции 1848 года можно вывести исторический урок, то он заключается в том, что государство и его граждане взаимосвязаны. Целое складывается из частей, а части составляют целое. Болезнь или запущенность лишь одной части может стать болезнью целого, как одна-единственная раковая клетка может произвести миллиарды злокачественных клеток и вызвать сложную и смертельную болезнь. “Тело – это клеточное государство, в котором каждая клетка является гражданином, – писал Вирхов. – Болезнь – это конфликт граждан государства, вызванный действием внешних сил”²⁵.

В Вюрцбурге, вдали от берлинской суеты и политики, Вирхов начал обдумывать два дополнительных принципа, которым предстояло изменить будущее клеточной биологии и медицины. Он соглашался с идеей Шванна и Шлейдена о том, что все ткани растений и животных состоят из клеток. Но он не мог заставить себя поверить, что клетки самопроизвольно зарождаются из жизненных флюидов.

Но откуда же они тогда берутся? Как и во времена Шванна и Шлейдена, опять настало время для формулировки универсальных законов, и Вирхов был готов. Все фрагменты доказательств были уже найдены его предшественниками, а ему оставалось лишь принять корону и возложить себе на голову. Принцип зарождения клеток из клеток был справедлив не только для некоторых клеток и некоторых тканей, постулировал Вирхов, но для всех клеток. Это не аномалия или частная особенность, а универсальное свойство жизни растений, животных и человека. Деление клетки дает начало двум клеткам, из двух образуются четыре и так далее. Omnis cellula e cellula, писал он, “из клеток происходят клетки” – выражение Распая стало его основным догматом²⁶.

Никакого слияния клеток из жизненных флюидов или формирования отдельной клетки из внутреннего жизненного флюида. Никакой “кристаллизации”. Это лишь фантазии: никто и никогда ничего подобного не видел. Уже три поколения микроскопистов разглядывали клетки. И видели лишь рождение клеток из других клеток – и происходило это за счет деления. Для объяснения происхождения клеток не нужно привлекать какие-то особые химические или божественные процессы. Новая клетка является результатом деления предшествовавшей клетки, все образуется из нее. Как писал Вирхов, “жизнь существует только за счет прямой преемственности”²⁷.

Клетки происходят из клеток. Клеточная физиология – основа нормальной физиологии. Если первый догмат Вирхова касался нормальной физиологии, то второй говорил о противоположном – Вирхов изменил медицинское понимание отклонений от нормы. Он начал рассуждать: не может ли нарушение функции клеток быть причиной нарушения функционирования тела? Что, если все патологии являются клеточными патологиями! В конце лета 1856 года Вирхова пригласили вернуться в Берлин: политические грехи молодости были прощены в свете его растущего научного влияния. Вскоре после возвращения он опубликовал свою самую известную книгу “Целлюлярная патология”, которая представляла собой серию лекций, прочитанных им в берлинском Институте патологии весной 1858 года.

“Целлюлярная патология” произвела фурор в медицинском мире²⁸. Многие поколения патологоанатомов рассуждали о болезнях как об отказе тканей, органов и систем органов. Вирхов утверждал, что они упускали главную причину болезней. По его мнению, раз клетки являются строительными кирпичиками жизни и физиологии, патологические изменения при болезнях органов и тканей следует связывать с патологическими изменениями в единицах поврежденных тканей – иными словами, в клетках. Чтобы понять патологию, врачам следует искать нарушения не только в видимых органах, но и в их невидимых кирпичиках²⁴.

Здесь важный смысл несет слово “функция” и его антоним “дисфункция”: нормальная клетка “делает” нормальные вещи, обеспечивая целостность и физиологию тела. Клетки – не пассивные структурные единицы. Это действующие лица, игроки, деятели, рабочие, строители, созидатели – главные функционеры в физиологии. И когда их функции каким-то образом нарушаются, тело заболевает.

И вновь мощь и широта теории объяснялись ее простотой. Чтобы понять болезнь, врачу не нужно искать гуморы Галена, психические отклонения, истерию, неврозы или миазмы – или Божью волю, если уж на то пошло. Изменения в анатомии или в спектре симптомов (таких как жар и опухоли у кровельщика с изобилием белых клеток крови) связаны с изменениями и нарушениями функционирования клеток.

В целом Вирхов уточнил клеточную теорию Шванна и Шлейдена, добавив три важных новых постулата к двум предыдущим (“Все живые организмы состоят из одной или нескольких клеток” и “Клетка – это основополагающая структурная и организационная единица организмов”):

1. Все клетки происходят из клеток (Omnis cellula e cellula).

2. Нормальная физиология зависит от клеточной физиологии.

3. Болезнь как нарушение физиологии – результат нарушения физиологии клетки.

Эти пять принципов стали основой клеточной биологии и клеточной медицины. Они произвели революцию в понимании человеческого тела как конгломерата клеточных единиц и дополнили атомистическую концепцию человеческого тела, назвав клетку фундаментальной “атомной” единицей тела.

В заключительной фазе жизни Вирхова подтверждалась справедливость его теорий не только о кооперативной социальной организации тела (клетки сотрудничают с клетками), но и о значении кооперативной социальной организации государства (люди сотрудничают с людьми). В обществе с нараставшими расистскими и антисемитскими тенденциями он горячо отстаивал равенство граждан. Болезнь – это уравнитель, и медицина создана не для того, чтобы кого-то дискриминировать. “Доступ в больницу должен быть открыт для любого больного, который в этом нуждается, – писал он, – вне зависимости от того, есть у него деньги или нет, еврей он или язычник”²⁹.

Рисунок из журнала Virchows Archiv (ок. 1847 года), иллюстрирующий организацию клеток и тканей. Обратите внимание на смежные или слипающиеся клетки на Fig. 2. На Fig. jf представлены варианты клеток крови, в том числе клетки с гранулами и сегментированными ядрами (нейтрофилы).

В 1859 году он был избран в городской совет Берлина, а в 1880-е годы – в рейхстаг. И стал свидетелем подъема злокачественной формы радикального национализма, приведшего в конечном итоге к формированию нацистского режима. Главный миф, который позднее превратится в идею о превосходстве “арийской” расы и о “чистой” нации светловолосых, голубоглазых и белокожих людей, был патологией, злобно распространявшейся по стране.

В свойственной ему манере Вирхов отторгал общепринятую тенденцию и пытался ограничить распространение мифа о расовом разделении: в 1876 году он начал координировать исследование среди 6,76 миллиона немцев для определения цвета их волос и оттенка кожи. Результаты опровергали государственную мифологию. Лишь каждый третий немец имел признаки “арийского превосходства”, а больше половины людей представляли собой смесь: некую перетасовку смуглой и светлой кожи, светлых и темных волос, голубых и карих глаз. Заметим, что 47 % еврейских детей характеризовались такими же смешанными чертами, а 11 % были светловолосыми и голубоглазыми – неотличимыми от арийского идеала. Вирхов опубликовал эти результаты в Archive of Pathology в 1886 году³⁰, за три года до рождения немецкого демагога австрийского происхождения, оказавшегося настоящим мастером по производству мифов, которому вопреки научным данным удалось создать вымышленную расу и в значительной степени разрушить идеи гражданственности, столь яростно отстаиваемые Вирховом.

В последние годы жизни Вирхов много времени уделял социальным реформам и общественному здравоохранению, в частности созданию систем канализации и обеспечению городских санитарных норм. Он оставил после себя яркий (и объемный) след в виде публикаций, писем, лекций и научных статей в качестве врача, исследователя, антрополога, активиста и политика. Но наиболее актуальными остаются его ранние работы – размышления чрезвычайно любознательного молодого человека, искавшего клеточную теорию заболеваний. В лекции, прочитанной в 1845 году, Вирхов пророчески определил жизнь, физиологию и эмбриональное развитие как следствие функционирования клеток: “Жизнь в целом является активностью клеток. Начиная с использования микроскопа для изучения органического мира, перспективные исследования… показали, что все растения и животные в своем начале… являются клеткой, внутри которой развиваются другие клетки, дающие начало новым клеткам, которые вместе трансформируются в новые формы и в конечном итоге… составляют удивительный организм”³¹.

В письме ученому, который интересовался причинами заболеваний, он назвал клетку центром патологического процесса. “Каждая болезнь зависит от изменения большего или меньшего числа клеточных единиц в живом теле, любое патологическое нарушение, любое терапевтическое действие находят окончательное объяснение только тогда, когда удается определить ответственные за них специфические живые клеточные элементы”³².

Эти два абзаца – первый, в котором клетка определяется в качестве единицы жизни и физиологии, и второй, где она называется единичным локусом болезни, – закреплены на доске в моем кабинете. Я неизбежно возвращаюсь к ним, когда размышляю о клеточной биологии, клеточной терапии и о создании новых людей из клеток. Они же парным музыкальным рефреном проходят через всю эту книгу.

Зимой 2002 года я наблюдал один из самых сложных медицинских случаев в моей практике; это было в Массачусетском госпитале Бостона, где я три года проработал врачом. Молодой человек – назовем его М. К. – лет двадцати трех страдал от длительной тяжелой пневмонии, устойчивой к действию антибиотиков³³. Бледный и истощенный, он лежал, свернувшись клубочком под простынями, мокрый от приступов жара, которые начинались и заканчивались без какой-либо видимой закономерности. Его родители (как мне стало известно, американцы итальянского происхождения, приходившиеся друг другу троюродными братом и сестрой) сидели у его постели с полубессознательным и отрешенным выражением лица. Тело молодого человека было настолько измучено хронической инфекцией, что на вид ему можно было дать двенадцать или тринадцать лет. Молодые ординаторы и медсестры не могли найти на его руках вены, чтобы ввести иглу капельницы, и когда я устанавливал ему в яремную вену катетер крупного диаметра, чтобы вводить антибиотики и растворы, у меня было ощущение, что игла прокалывает высохший пергамент. Кожа походила на прозрачную бумагу, которая едва не трескалась, когда я к ней прикасался.

У М. К. был диагностирован особый вариант тяжелого комбинированного иммунодефицита³⁴, при котором нарушается функция как В-клеток (лейкоцитов, производящих антитела), так и Т-клеток (которые убивают зараженные микробами клетки и помогают вызвать иммунный ответ). В его крови разрастался целый гротескный “ботанический сад” микробов: Streptococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, различные виды грибов и бактерий, названия которых я даже не мог произнести. Его тело словно превратилось в живую чашку Петри для микробов.

Но в диагнозе были странности. В ходе анализов выяснилось, что количество В-клеток в крови у М. К. было ниже нормы, но не опасно низким. То же самое касалось уровня антител – пехотинцев иммунной системы в войне с болезнью. Магнитно-резонансная и компьютерная томография не выявили новообразований, которые могли бы указывать на течение злокачественного заболевания. Были назначены дополнительные анализы крови. На протяжении всего этого тяжелого времени мать М. К. оставалась рядом с ним. Молчаливая, с покрасневшими глазами, она дремала на койке и каждую ночь укладывала сына спать, положив его голову себе на колени. От чего же этот молодой человек так страдал?

Мы явно упускали какую-то клеточную дисфункцию. Однажды ледяным ноябрьским вечером в Бостоне я сидел за своим рабочим столом. Улицы были завалены снегом, и ехать на машине домой было рискованно из-за заносов – я выкинул эту мысль из головы. Нам нужно было произвести некое систематическое “вскрытие” клеточной патологии, аналогичное анатомическому, – составить клеточный атлас тела пациента. Я открыл сборник лекций Вирхова и вновь прочел несколько строчек: “Каждое животное является суммой жизненных единиц… так называемый индивидуум всегда представляет собой организованную общность частей”. Каждая клетка, продолжал он, “имеет собственное назначение, даже если получает стимулы от других частей”³⁵.

“Организованная общность частей”. Каждая клетка… получает стимулы от других клеток. Вообразите клеточную сеть (социальную сеть), в которой один узел портит всю сеть. Вообразите обычную рыбацкую сеть с прорехой в важном месте. Вы можете найти случайную деформацию в углу рыбацкой сети и прийти к заключению, что в этом и кроется источник проблемы. Но вы пропустите настоящий источник – эпицентр – всей загадки. Вы будете смотреть на периферию, тогда как на деле не работает центр.

На следующей неделе патологоанатомы взяли образцы крови и костного мозга пациента в лабораторию и начали выделять подгруппы клеток, одну за другой, как будто выполняли хирургическое препарирование, “анализ по Вирхову”, как я бы это назвал. “Не обращайте внимания на В-клетки, – убеждал я их. – Прочешите кровь, клетку за клеткой, и найдите центр деформации сети”. Нейтрофилы, путешествующие через кровь и органы в поисках микробов, были в норме, как и макрофаги – еще одна группа белых клеток крови с аналогичной функцией²⁵. Но когда мы начали считать и анализировать Т-клетки, ответ стал очевиден: их было слишком мало, и они были незрелыми и фактически нефункциональными. По крайней мере, мы нашли центр разорванной сети.

Аномалии всех других клеток и отсутствие иммунитета были лишь симптомами нарушения функции Т-клеток: коллапс Т-клеток каскадом отразился на всей иммунной системе, разрушив всю сеть. У этого молодого человека не было того варианта тяжелого комбинированного иммунодефицита, который у него диагностировали изначально. Это было похоже на вышедшую из-под контроля машину Руба Голдберга²⁶: проблема Т-клеток стала проблемой В-клеток и дальше по каскаду привела к полному коллапсу всей иммунной системы.

В последующие недели мы пытались восстановить иммунитет М. К. путем пересадки костного мозга. Мы полагали, что после пересадки нового костного мозга сможем ввести ему функциональные донорские Т-клетки для восстановления иммунитета. Он выдержал пересадку. Клетки костного мозга росли, и иммунитет восстанавливался. Инфекция отступила, и он начал прибавлять в весе. Нормальное функционирование клеток восстановило нормальное функционирование организма. Пять лет спустя его организм все еще справлялся с инфекционными заболеваниями, его иммунная функция восстановилась, а В- и Т-клетки вновь общались между собой.

Каждый раз, когда я вспоминаю о случае М. К. и его больничной палате (о его отце, который по снегу добирался до бостонского района Норд-Энд, чтобы привезти сыну его любимые мясные фрикадельки и обнаружить их потом нетронутыми у кровати, и об удивленных и сбитых с толку докторах с блокнотами, испещренными многочисленными знаками вопроса), я также думаю о Рудольфе Вирхове и его “новой” теории патологии. Недостаточно найти очаг болезни в каком-то органе, нужно понять, какие клетки органа отвечают за болезнь. Нарушение иммунитета может быть связано с проблемой В-клеток, с дисфункцией Т-кле-ток или со сбоем в функционировании любого другого из десятков типов клеток иммунной системы. Например, иммунная недостаточность при СПИДе объясняется тем, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) убивает конкретную подгруппу клеток (CD4 Т-клетки), ответственных за координацию иммунного ответа. Другие варианты иммунодефицита возникают из-за неспособности В-клеток производить антитела. Внешние проявления болезни в этих случаях могут быть сходными, так что постановка диагноза и лечение невозможны без установления истинной причины. А для установления причины нужно провести “вскрытие” органа для выявления состава и функции его элементов – клеток. Поскольку, как ежедневно напоминает мне Вирхов, “любое патологическое нарушение, любое терапевтическое действие находят окончательное объяснение только тогда, когда удается определить ответственные за них специфические живые клеточные элементы”.

Чтобы локализовать центр нормальной физиологии или болезни, нужно в первую очередь проанализировать клетки.

Патогенная клетка. Микробы, инфекции и революция антибиотиков

Микробы, как отшельники, должны заботиться только о собственном пропитании; координация или кооперация с другими не являются обязательными, хотя некоторые микробы иногда объединяют свои силы. Напротив, клетки многоклеточных организмов – от четырех клеток некоторых водорослей до тридцати семи триллионов клеток человека – отказываются от независимости, чтобы тесно объединяться; они приобретают специализированные функции и ограничивают собственное воспроизводство для общего блага, размножаясь лишь в такой степени, чтобы выполнять свою функцию. Если они восстают, может возникнуть рак¹.

Элизабет Пенниси, Science, 2018

Рудольф Вирхов был не единственным ученым, который в 1850-е годы понял роль клеток в развитии патологии. “Живые анималькули”, обнаруженные под микроскопом Антони ван Левенгуком примерно на два столетия раньше, являлись, вероятно, независимыми одноклеточными живыми существами – микробами. Подавляющее большинство таких микробов безвредны, однако некоторые обладают способностью проникать в человеческие ткани и вызывать воспаление, гниение и смертельные болезни. Микробная теория, утверждающая, что микробы (независимые живые клетки) в некоторых случаях способны вызывать заболевания человека, впервые установила связь клетки (в данном случае микробной) с патологией и медициной.

Связь между микробными клетками и болезнями человека была установлена в рамках поиска ответа на вопрос, столетиями занимавший натуралистов и философов: в чем заключается причина гниения? Гниение – не только научная, но и теологическая проблема. В некоторых христианских доктринах принято считать, что тела святых и монархов не подвержены гниению, особенно в тот момент, пока они находятся между смертью, воскресением и вознесением на небеса. Но когда стало понятно, что тела святых и грешников разлагались с одинаковой скоростью, пришлось делать очевидные выводы: в чем бы ни заключалась причина гниения, она не подчинялась божественным законам. Вообще говоря, трудно примириться с мыслью о том, что при вознесении на небеса от священного тела отваливаются разлагающиеся фрагменты, как балласт, сброшенный с корабля.

В 1668 году Франческо Реди опубликовал спорную статью под названием “Опыты по зарождению насекомых”². Реди пришел к выводу, что личинки насекомых – один из первых признаков гниения плоти – могут появляться только из отложенных мухами яиц, но не из воздуха, что ставило под сомнение теорию спонтанного зарождения жизни. Когда Реди накрывал кусок мяса или рыбы тонкой муслиновой тканью, пропускающей воздух, но не мух, в нем не оказывалось личинок, но та же самая плоть кишела ими, если была доступна для воздуха и мух. Миазматические теории гласили, что разложение плоти происходит изнутри или от миазмов, находящихся в воздухе. Реди утверждал, что разложение происходит, когда в плоть из воздуха попадают живые клетки (яйца личинок)³. Omne vivum ex vivo, писал он, “всякая жизнь происходит из жизни”. Короче говоря, Реди, считающийся основоположником экспериментальной биологии, выдвинул тезис, предвосхитивший более точный тезис Вирхова. Он предположил, что жизнь порождает жизнь, – всего один шаг до идеи о том, что клетки порождают клетки.

В 1859 году в Париже Луи Пастер продолжил эксперименты Реди⁴. Он налил мясной бульон в бутылку с горлышком в форме лебединой шеи – круглую емкость с длинным горлышком, свернутым в виде буквы S. Пастер оставлял колбу открытой, но бульон оставался стерильным: микробам из воздуха трудно попадать в бульон через такое горлышко²⁷. Но если он наклонял колбу так, чтобы бульон соприкасался с воздухом, или отламывал “лебединую шею”, то бульон зарастал микробами и мутнел. Пастер заключил, что бактериальные клетки переносятся с воздухом и пылью. Разложение или гниение связаны не с разложением живого существа изнутри (и не с какой-то висцеральной формой греха). Гниение происходит только тогда, когда в бульон попадают бактериальные клетки.

На первый взгляд может показаться, что разложение и болезнь – независимые процессы, но Пастер нашел между ними важную связь. Он изучал инфекционные болезни шелковичного червя, порчу вина и заражение животных сибирской язвой. И обнаружил, что причиной инфекции во всех этих случаях были не плавучие частицы миазмов или грехи, а заражение микробами – одноклеточными организмами, которые внедряются в другие организмы и вызывают в них патологические изменения и разрушение тканей.

Важнейший вклад в развитие теории Пастера внес молодой офицер низкого ранга Роберт Кох, который имел медицинское образование и работал в кустарной лаборатории в Вольштейне в Германии⁵. В начале 1876 года он выделил возбудителя сибирской язвы из зараженных коров и овец и исследовал его под микроскопом⁶. Это были вибрирующие прозрачные микробы в форме палочки – хрупкие на вид, но потенциально смертельные. Они умеют образовывать округлые спящие споры, чрезвычайно устойчивые к высыханию или нагреванию. Но если добавить воду или поместить споры в подходящий организм, они очнутся ото сна и вернутся к своей смертоносной деятельности, превращаясь в палочковидные бациллы сибирской язвы, которые быстро размножаются и вызывают болезнь. Кох брал каплю крови коровы, зараженной сибирской язвой, вводил ее в хвост мыши через крохотный прокол, сделанный стерильной деревянной палочкой, и ждал. Кажется невероятным и даже необъяснимым, что в истории биологии до 1876 года ни один ученый не проделывал систематических научных опытов по перенесению болезни из одного организма в другой.

Изображение клеток Bacillus anthracis, обнаруженных Робертом Кохом. Обратите внимание на длинные бациллы нитевидной формы и на крохотные округлые споры.

Бактерии сибирской язвы выделяют ядовитый токсин, убивающий клетки. У мыши появились язвы. Селезенка потемнела, распухла и была наполнена мертвыми клетками, и в легких тоже появились многочисленные черные язвы. Исследуя селезенку под микроскопом, Кох обнаружил в ней такие же вибрирующие бактерии в форме палочек, окруженные миллионами мертвых мышиных клеток. Кох повторил опыт: заразил мышь, выделил селезенку и перенес капельку в другую мышь – и так двадцать раз. И каждый раз у мыши-реципиента развивалась сибирская язва. Заключительный эксперимент Коха был самым изобретательным: он соорудил стерильную стеклянную камеру и поместил в нее капельку жидкости из глаза мертвого быка. А потом ввел в эту капельку кусочек селезенки мыши, зараженной сибирской язвой. В жидкости выросло множество таких же палочковидных бактерий, превративших прозрачную каплю в мутное месиво микробных клеток.

Кох проводил эксперименты методично и систематически – с прицельной точностью. Луи Пастер установил причинность по ассоциативной связи: порча вина была связана с избыточным ростом бактерий, порча бульона – с контактом с микроорганизмами. Кох хотел подтвердить причинную связь более строгим путем. Сначала он выделил микроорганизм из больного животного. Затем он показал, что введение патогена в здоровое животное вызывает ту же болезнь. А потом он вновь выделил микробов из зараженного животного, вырастил в чистом виде в культуре и показал, что они способны вновь вызывать болезнь. Как можно опровергнуть такую логику? “Ввиду этих данных, – писал он в своих заметках, – исчезают все сомнения в том, что Bacillus anthracis является настоящей причиной и возбудителем сибирской язвы”⁷.

В 1884 году, через восемь лет после проведения опытов с сибирской язвой, Кох использовал свои экспериментальные наблюдения для формулировки четырех принципов теории микробных заболеваний. По его мнению, при выполнении следующих условий можно утверждать, что конкретный микроб вызывает конкретное заболевание (скажем, Streptococcus вызывает воспаление легких, a Bacillus anthracis — сибирскую язву): 1) организм / микробная клетка обнаруживается в больном организме, но не в здоровом; 2) микробная клетка выделена из больного организма и выращена в лабораторных условиях; 3) при заражении здорового организма культивированным микробом в организме возникают характерные признаки болезни; 4) микроб выделен из зараженного организма и идентичен исходному микроорганизму²⁸.

Эксперименты Коха и его постулаты отразились в биологии и медицине гулким эхом и в том числе сильно повлияли на идеи Пастера. Однако, несмотря на интеллектуальную близость этих двух людей (или, возможно, именно из-за этой близости), Кох и Пастер на протяжении нескольких десятилетий были откровенными соперниками. (Ясно также, что Франко-прусская война 1870-х годов не способствовала сотрудничеству французских и немецких ученых.) В статьях Пастера, опубликованных фактически одновременно со статьями Коха, с почти неприкрытой мстительностью использовался французский термин bacteridiae'²⁹ с упоминанием терминологии Коха в виде сноски “Bacillus an thru cis у немцев”⁸. Кох ответил на научное оскорбление насмешкой, написав во французском журнале в 1882 году: “До сих пор работа Пастера с сибирской язвой ни к чему не привела”⁹.

По сути, предмет их научных стычек был совершенно незначительным. Пастер настаивал, что в результате многократных пересевов бактериальных клеток в лаборатории можно ослабить их болезнетворную способность или, говоря научным языком, аттенуировать. Пастер хотел использовать аттенуированные клетки сибирской язвы в качестве вакцины: ослабленные клетки усиливают иммунный ответ, но не вызывают болезнь. Однако, по мнению Коха, аттенуация была бессмыслицей, поскольку патогенность микробов постоянна. Со временем выяснилось, что они оба были правы: какие-то микробы поддаются аттенуации, а каких-то ослабить трудно. Но в целом работы Пастера и Коха обозначили новое направление в изучении патологии. Было показано, что автономные живые микробные клетки вызывают как гниение, так и болезнь, как минимум в экспериментах с животными и в клеточной культуре.

Но какова связь между гниением, вызванным микробными клетками, и заболеваниями человека! Первый намек на возможную связь был получен венгерским врачом-акушером Игнацем Земмельвейсом, который в конце 1840-х годов работал помощником врача в родильном доме Вены¹⁰. Родильный дом был поделен на две части: Первая клиника и Вторая клиника. В XIX веке роды уносили почти столько же жизней, сколько производили. Уровень смертности рожениц в результате инфекции (от родильной горячки) составлял от 5 до 10 %. Земмельвейс обратил внимание на одну особенность: в Первой клинике смертность матерей от родильной горячки была значительно выше, чем во Второй. Благодаря слухам и пересудам, распространявшимся по всей Вене, такое различие перестало быть секретом. Беременные женщины умоляли, упрашивали или манипулировали персоналом, чтобы только попасть во Вторую клинику. Некоторые преднамеренно рожали на улице, вне клиники, мудро рассуждая, что Первая клиника – гораздо более опасное место для рождения ребенка, чем улица.

“Что защищало тех, кто рожал вне клиники, от этого неизвестного деструктивного эндемического влияния?” – задавался вопросом Земмельвейс¹¹. Это была редкая возможность провести эксперимент в “естественных условиях”: две женщины в одинаковом состоянии входили в один и тот же госпиталь через две двери. Одна уходила со здоровым ребенком, вторую отправляли в морг. Почему? Как детектив, отсеивающий потенциальных подозреваемых, Земмельвейс составил в голове список возможных причин и поочередно их отбрасывал. Дело было не в переизбытке пациентов, не в возрасте женщин или отсутствии вентиляции, не в длительности родов или близости расположения коек.

В 1847 году коллега Земмельвейса Якоб Коллечка порезался скальпелем при проведении вскрытия. Вскоре у него началась лихорадка и сепсис. Земмельвейс не сумел ему помочь, но заметил, что симптомы у больного были такими же, как у женщин с родильной горячкой¹². И в этом, возможно, заключался ответ: в Первой клинике работали хирурги и студенты-медики, сновавшие туда-сюда между патологоанатомическим отделением и родильным домом – сразу переходившие от анатомирования и вскрытия трупов к приему родов. А во Второй клинике работали акушеры, не имевшие контакта с трупами и никогда не производившие вскрытий. Земмельвейс задал себе вопрос, не переносили ли студенты и хирурги, которые осматривали женщин без перчаток, некое материальное вещество (он назвал его “трупным веществом”) из разлагающихся тел в тела беременных.

Он настоял, чтобы студенты и хирурги мыли руки водой с хлоркой, прежде чем входить в родильное отделение. Он стал вести тщательные записи относительно числа смертей в обеих клиниках. Результат был поразительным: смертность в Первой клинике сократилась на 90 %. В апреле 1847 года уровень смертности составлял около 20 % (каждая пятая женщина умирала при родах). К августу, после введения правила тщательно мыть руки, смертность среди молодых матерей сократилась до 2 %.

Но каким бы потрясающим этот результат ни был, Земмельвейс не мог объяснить то, что видел. В чем было дело? В крови? Жидкости? Каких-то частицах? Венские хирурги не верили в микробную теорию, и их не волновала настойчивость молодого ассистента, требовавшего, чтобы они мыли руки между клиниками. Земмельвейса травили, над ним смеялись, не давали повышения и в конце концов уволили из госпиталя. Мысль о том, что родильная горячка на самом деле была “докторской чумой” – ятрогенным заболеванием, вызванным самими докторами, пришлась не по вкусу венским профессорам. Земмельвейс писал раздраженные обвинительные письма акушерам и хирургам по всей Европе, и все они считали его сумасшедшим. Наконец он перебрался в провинциальный Будапешт, где у него случился нервный срыв. Его поместили в психиатрическую лечебницу, где санитары избивали его и поломали кости, что вызвало гангрену. Игнац Земмельвейс скончался в 1865 году, главным образом в результате сепсиса, вызванного побоями, – вероятно, уничтоженный тем самым “материальным” веществом, которое он пытался идентифицировать в качестве причины инфекций.

В 1850-е годы, вскоре после вынужденного переезда Земмельвейса в Будапешт, английский врач Джон Сноу стал следить за развитием эпидемии холеры в лондонском районе Сохо¹³. Сноу не только изучал симптомы болезни и возможности лечения, но также обратил внимание на географический аспект локализации и передачи болезни: он инстинктивно подозревал, что эпидемия распространялась в определенных районах и местах, и это могло дать ключ к выявлению ее причины. Сноу переписывал местных жителей, указывая время и место обнаружения каждого случая заболевания. И затем начал отслеживать распространение инфекции в ретроспективе, как будто прокручивая фильм в обратную сторону, – он искал происхождение, источник и причины.

Источником, как заключил Сноу, были не невидимые воздушные миазмы, а вода из колонки на Броад-стрит, где, по-видимому, началась эпидемия. Или, точнее, откуда она разошлась, как расходятся по воде круги от брошенного в пруд камня. Когда позднее Сноу начертил карту распространения эпидемии, отмечая каждый случай заболевания черточкой, черточки окружили колонку. (Сегодня большинству эпидемиологов лучше знакома более поздняя карта, составленная в 1960-е годы, на которой случаи заболевания помечены точками.) “Я обнаружил, что почти все смерти имели место на небольшом расстоянии от колонки [на Броад-стрит], – писал он. – Лишь десять смертей произошли в домах, расположенных ближе к другой уличной колонке. В пяти из этих случаев семьи умершего сообщали мне, что всегда посылали за водой к колонке на Броад-стрит, так как предпочитали ее воде из ближайшей колонки. В трех других случаях умерли дети, которые ходили в школу мимо колонки на Броад-стрит”¹⁴.

Но что за вещество содержалось в зараженном источнике? В 1855 году Сноу начал исследовать воду под микроскопом. Он был уверен, что это какое-то вещество, способное воспроизводиться, какая-то частица, структура и функции которой позволяют ей заражать людей. В книге “О способе передачи холеры” он писал: “Чтобы смертельное вещество холеры обладало свойством воспроизводиться, обязательно должна существовать некая структура, скорее всего клетка”¹⁵.

Один из оригинальных чертежей Джона Сноу 1850-х годов с обозначенными случаями холеры в районе колонки на Броад-стрит в Лондоне. Стрелка указывает местонахождение колонки (добавлена автором), а количество случаев в доме определяется высотой столбца из черных черточек. Участок, обозначенный Сноу, обведен окружностью (добавлена автором).

Это была пророческая догадка, особенно в отношении слова “клетка”. По сути, Сноу в какой-то степени объединил три независимые медицинские теории, три дисциплины. Первая из них, эпидемиология, пыталась объяснить характер распространения человеческих заболеваний. Эта дисциплина “витала” над людьми, отсюда и название: epi (над) и demos (народ). Она пыталась объяснить заболевания человека в терминах распространения в популяции, подъемов и спадов распространения, а также наличия или отсутствия заболеваний в определенных географических или физических границах, например, в зависимости от расстояния от колонки на Броад-стрит. В конечном итоге эта дисциплина позволяет оценить риск возникновения заболевания.

Сноу объединил теорию эпидемиологии с теорией патологии – перекинул мостик от потенциального риска к материальному веществу. Причиной болезни был какой-то элемент, содержавшийся в воде: клетка – ни больше ни меньше. Географический фактор в виде карты распространения заболевания был лишь ключом к пониманию ее причины, это было указание на существование физического вещества, перемещающегося во времени и пространстве и разносящего болезнь.

Вторая дисциплина – микробная теория, находившаяся еще в самом начале развития, – основывалась на том, что причиной инфекционных заболеваний являются микроскопические организмы, заражающие тело и нарушающие его физиологию.

Третья дисциплина была самой смелой – некий зачаточный вариант клеточной теории, которая утверждает, что невидимые болезнетворные микробы на самом деле являются независимыми живыми организмами — клетками, которые заразили воду. Сноу не увидел бацилл холеры под микроскопом. Но он инстинктивно почувствовал, что болезнетворные элементы должны иметь возможность воспроизводиться в теле, проникать в сточную воду и возобновлять инфекционный цикл. Инфицирующие агенты должны быть живыми существами, способными копировать самих себя.

Когда я пишу эти строки, я осознаю, в какой степени эти рамки – микробы, клетки, риск – до сих пор определяют искусство медицинской диагностики. Я понимаю, что каждый раз, осматривая пациента, я рассматриваю его случай через призму трех важнейших вопросов. Является ли причиной болезни внешний патоген, такой как бактерия или вирус? Произошло ли эндогенное нарушение физиологии клеток? Возникла ли болезнь в результате действия какого-то фактора риска – влияния патогена, семейного анамнеза или токсина из окружающей среды?

Несколько лет назад, в начале моей практики в качестве онколога, я познакомился с профессором, у которого внезапно начались приступы усталости – настолько сильные, что в иные дни он не мог спустить ноги с постели. В результате многократных визитов к многочисленным специалистам он получил список всех возможных диагнозов: синдром хронической усталости, волчанка, депрессия, психосоматический синдром или скрытый рак. И этот список продолжал удлиняться.

Все результаты анализов крови были в норме, за исключением одного, который указывал на хроническую анемию. Однако низкий уровень эритроцитов – это симптом болезни, а не причина. Тем временем усталость продолжала усиливаться. На спине профессора появилась странная сыпь – еще один симптом без видимой причины. Через несколько дней он вновь оказался в больнице – без диагноза. Рентген показал наличие пленки из жидкости, накапливающейся в двуслойном плевральном мешке, окружающем легкое. Теперь диагноз был понятен. Конечно, это был рак, ранее остававшийся в скрытой форме. Я ввел шприц между двух ребер, отобрал небольшое количество жидкости и отослал в лабораторию. Я был уверен, что в жидкости найдут раковые клетки и все станет ясно.

Однако я еще колебался, прежде чем назначить пациенту дополнительное сканирование и пункцию. Мой инстинкт восставал против мною же поставленного диагноза, и поэтому я направил мужчину к лучшему терапевту, которого знал. Это был необычный, странный человек, походивший на врача старой школы из прошлого столетия. “Не забывай обнюхивать пациента”, – посоветовал мне однажды этот Пруст от медицины и перечислил ряд болезней, которые можно диагностировать по запаху; я стоял у него в кабинете, удивленно слушал и запоминал.

На следующий день этот врач мне позвонил.

Расспросил ли я пациента о факторах риска?

Я вяло промямлил, что да, но со стыдом подумал, что полностью сосредоточился на раке.

Знал ли я, что мой пациент провел первые три года жизни в Индии? И что он ездил туда с тех пор несколько раз? Нет, я об этом не спрашивал. Мужчина рассказал, что с детства жил в Белмонте, в Массачусетсе, но я не углублялся в расспросы и не уточнил, где он родился или когда переехал в Штаты.

– Вы послали легочную жидкость в бактериологическую лабораторию? – спросил мудрый доктор Пруст.

Я был уже красный как помидор.

– Зачем?

– Затем, что это явно рецидив туберкулеза.

К счастью, в лаборатории сохранилась половина отобранной мною жидкости. Через три недели в лаборатории из нее вырастили Mycobacterium tuberculosis — возбудителя туберкулеза. Мужчину лечили соответствующим антибиотиком, и он медленно поправлялся. Через несколько месяцев симптомы исчезли.

Этот случай – урок смирения. И по сей день, когда я вижу пациента без установленного диагноза, я бормочу тихонько про себя, вспоминая Джона Сноу и моего друга терапевта, который любил обнюхивать пациентов: “Микробы. Клетки. Риск”.

Микробная теория произвела настоящий переворот в медицине. В Глазго, в Шотландии, в 1864 году, всего через несколько лет после завершения экспериментов Луи Пастера по изучению гниения (и больше чем за десять лет до того, как Роберт Кох окончательно доказал на животных, что болезни вызываются микробами), молодой хирург Джозеф Листер прочел статью Пастера Recherches sur laputrefaction (“Исследования гниения”). Он сделал смелый шаг и ассоциировал гниение, которое наблюдал Пастер в колбах с горлышком в виде лебединой шеи, с хирургическими инфекциями, с которыми сам сталкивался в больнице. В далекой древности в Индии и Египте врачи очищали инструменты кипячением. Но во времена Листера хирурги почти не думали о возможности заражения микробами¹⁶. Хирургические операции проводились в условиях невероятной антисанитарии, как будто врачи намеренно игнорировали весь исторический опыт гигиены. Например, покрытый гноем хирургический инструмент, извлеченный из раны одного пациента, могли тут же без стерилизации ввести в тело другого. Более того, хирурги использовали выражение “доброкачественный гной”, считая, что наличие гноя свидетельствует о процессе заживления. Если во время операции скальпель падал на залитый кровью и гноем пол, хирург мог запросто обтереть его о фартук той же степени чистоты и тут же использовать при операции на следующем пациенте.

Листер решил кипятить инструменты в растворе, убивающем микробов, поскольку был убежден, что именно они являлись причиной инфекций. Но в каком растворе? Он знал, что для устранения зловония канализационные и сточные воды обрабатывали карболовой кислотой, и подумал, что, возможно, она убивает микробов, являющихся источником запаха сточных вод. Действуя по наитию, он стал кипятить инструменты в карболовой кислоте. Частота постоперационных инфекций сразу уменьшилась. Раны заживали быстро, и число случаев септического шока у пациентов, являющегося бичом всех хирургических операций, также внезапно сократилось. Поначалу хирурги противились теории Листера, но доказательства становились все более и более неопровержимыми. Подобно Земмельвейсу, Листер ввел микробную теорию в медицинскую практику.

Менее чем за столетие, с 1860-х до 1950-х годов, стерильность, гигиена и антисептика – единственно возможные методы предотвращения инфекций – в значительной степени были усилены изобретением антибиотиков, уничтожающих микробные клетки. В 1910 году появился первый антибиотик (арсфенамин, производное мышьяка), открытый Паулем Эрлихом и Сахатиро Хатой, которые установили, что это вещество убивает возбудителя сифилиса¹⁷. Вскоре появилось огромное количество антибиотиков, в частности пенициллин (секретируемое грибами антимикробное вещество, которое Александр Флеминг обнаружил на заплесневелых пластинах с питательной средой в 1928 году¹⁸) и противотуберкулезный препарат стрептомицин (выделен из почвы Альбертом Шацем и Зельманом Ваксманом³⁰ в 1943 году¹⁹).

Принцип действия антибиотиков, так сильно изменивших лицо медицины, обычно основан на существовании каких-либо различий между микробными клетками и клетками хозяйского организма. Например, пенициллин уничтожает бактериальный фермент, необходимый для синтеза клеточной стенки, так что в стенках бактерий образуются “дыры”. Человеческие клетки не имеют именно таких стенок, поэтому пенициллин оказывается этакой “волшебной пулей” против бактерий, которым важна целостность клеточной стенки.

Каждый мощный антибиотик (доксициклин, рифампицин, левофлоксацин) распознает тот или иной элемент бактериальных клеток, который отличает их от человеческих клеток. В этом смысле каждый антибиотик можно назвать средством “клеточной медицины”: это препарат, действие которого основано на различиях между микробными и человеческими клетками. Чем больше мы узнаем о биологии клетки, тем более тонкие различия мы находим и тем более мощные противомикробные препараты можем создавать.

Прежде чем мы закроем тему антибиотиков и микроорганизмов, давайте немного поговорим об этих различиях. Каждая клетка на Земле (иными словами, каждый единичный элемент каждого живого существа) принадлежит к одному из трех различающихся доменов (или ветвей) жизни. Первый домен составляют бактерии – одноклеточные организмы, окруженные клеточной мембраной; они не имеют характерных структур животных и растительных клеток, но имеют собственные специфические структуры (именно на этом основано действие антибактериальных препаратов, о котором говорилось выше).

Бактерии невероятно, беспощадно, сверхъестественно успешны. Они занимают доминирующее положение в клеточном мире. Мы рассуждаем о них как о патогенах (бартонелла, пневмококк, сальмонелла), поскольку некоторые из них вызывают болезни. Однако на нашей коже, в нашей пищеварительной системе и у нас во рту живет несколько миллиардов бактерий, которые не причиняют нам никакого вреда. (Обширный обзор наших тесных и обычно симбиотических отношений с бактериями представлен в книге научного журналиста Эда Йонга “Как микробы управляют нами”²⁰.) В большинстве случаев бактерии либо безвредны, либо даже полезны. Кишечные бактерии способствуют пищеварению. Как полагают некоторые исследователи, бактерии на коже препятствуют заражению гораздо более опасными микробами. Один инфекционист однажды сказал мне, что человек – лишь “красивый чемодан для переноса бактерий по миру”²¹. Наверное, он прав.

Изобилие и приспособленность бактерий поражают воображение. Одни живут в горячих источниках на дне океана, где температура воды близка к температуре кипения, так что они вполне могут выживать в чайнике. Другие прекрасно чувствуют себя в кислой среде желудка. А третьи столь же легко приспособились к жизни в самых холодных точках планеты, в неприступной тундре, где земля смерзается в камень на десять месяцев в году. Это независимые подвижные существа, способные общаться друг с другом и воспроизводиться. Целостность их внутреннего содержимого поддерживается мощными механизмами гомеостаза. Это полностью самодостаточные особи, но они могут общаться между собой и обмениваться ресурсами.

Мы с вами относимся ко второй ветви, или домену, называемой эукариотами. Слово eukaryote носит формальный характер: оно означает, что наши клетки, а также клетки животных, грибов и растений содержат особую структуру, называемую ядром (karyon, или kernel по-гречески). Ядро, как мы вскоре узнаем, является хранилищем хромосом. У бактерий нет ядра, и их называют прокариотами (“доядерными” существами). По сравнению с бактериями мы хрупкие, хилые, привередливые существа, способные жить в гораздо более узком диапазоне условий и лишь в некоторых экологических нишах.

Но есть еще и третья ветвь жизни – археи. Удивительный факт из истории таксономии заключается в том, что еще около пятидесяти лет назад эта ветвь живых организмов оставалась неизвестной. В середине 1970-х годов профессор биологии из Иллинойсского университета в Урбана-Шампейне Карл Вёзе, пользуясь методами сравнительной генетики (сравнивая гены разных организмов), установил, что мы неправильно классифицировали не просто каких-то отдельных загадочных микробов, а целый домен жизни²². На протяжении десятилетий Вёзе в одиночку вел энергичную и жестокую научную борьбу, которая дорого ему обошлась. Он настаивал на том, что в таксономии не хватает целого домена жизни. По его мнению, археи были особенными, а не “почти такими же”, как бактерии или как эукариоты (в устах специалиста по таксономии выражение “почти такой же” является аналогом фразы родителя в отношении ребенка “Отстань, ты мне надоел”)²³.

Многие известные биологи высмеивали или попросту игнорировали открытия Вёзе. В 1998 году биолог Эрнст Майр написал на тему трудов Вёзе поучительно-снисходительную статью (“Эволюция имеет дело с фенотипами… а не с генами”²⁴) с абсолютно неверным толкованием работы Вёзе. Он вовсе не опровергал теорию эволюции – он не соглашался с таксономией, которая как раз имеет отношение к генам. У летучих мышей и птиц есть похожие физические характеристики, или фенотипы. Секрет их различия кроется в генах: эти животные принадлежат к разным таксонам. Журнал Science назвал Вёзе “революционером в шрамах”²⁵. Но прошли десятилетия, и мы повсеместно приняли, подтвердили и отстояли его теорию, так что теперь археи считаются отдельным – третьим – доменом живых существ.

На первый взгляд, археи действительно во многом похожи на бактерий. Это крохотные существа, не имеющие некоторых структур, характерных для животных и растительных клеток. Но они безусловно отличаются как от бактерий, так и от растений, животных и грибов. Эволюционный биолог Ник Лейн из Университетского колледжа Лондона в книге “Вопрос жизни: энергия, эволюция и происхождение сложности”²⁶ назвал их Чеширскими Котами в царстве жизни. Они совершенно незаменимы для полноты картины, но демонстрируют “свое присутствие только своим отсутствием”, иными словами, тем фактом, что не имеют определяющих признаков двух других доменов, что отчасти объясняет, почему мы ничего не знали о них до самого последнего времени.

Деление жизни на основные домены возвращает нас к еще одному важному разграничению в нашей истории о клетках. На самом деле здесь пересекаются две истории. Первая – это история клеточной биологии. Мы совершили долгое путешествие по этому пути – от Гука и Левенгука, обнаруживших клетки в конце 1600-х годов, до открытия тканей и органов двумя столетиями позднее и от открытия Пастером и Кохом бактерий как причины гниения и болезней до синтеза первых антибиотиков Эрлихом в 1910 году. Мы прошли путь от истоков клеточной физиологии – от провидческого замечания Распая “Клетка – это… своего рода лаборатория” до дерзкого предположения Вирхова о том, что клетки находятся в центре как нормальной физиологии, так и болезни.

Но это история клеточной биологии, а не клетки. История клетки началась за миллиарды лет до зарождения клеточной биологии. Первые клетки (наши самые простые, самые примитивные предки) появились на Земле от трех с половиной до четырех миллиардов лет назад, примерно через семьсот миллионов лет после рождения самой Земли (если задуматься, это очень короткий отрезок времени; Земля прожила лишь пятую часть своей истории до того, как на ней стали воспроизводиться живые существа). Как появилась “первая клетка”? На что она была похожа? Эволюционные биологи искали ответы на эти вопросы много десятков лет. Простейшая клетка, назовем ее “протоклеткой”, должна была иметь систему генетической информации, способную к самовоспроизводству. Почти наверняка первоначальная система репликации клетки состояла из нитевидной молекулы рибонуклеиновой кислоты, или РНК. В лабораторных экспериментах при условиях, напоминающих атмосферные условия на первозданной Земле, из простых элементов в слоях глины ученым удается получить предшественников молекул РНК и даже нити РНК.

Но переход от молекулы РНК к самореплицирующейся молекуле РНК – значительный эволюционный скачок. Скорее всего, нужны были две такие молекулы: одна служила бы матрицей (носителем информации), а другая (дубликатор) создавала бы на этой матрице копию.

Встреча этих двух молекул РНК, матрицы и дубликатора, возможно, была самой важной и взрывной историей любви в ходе эволюции на нашей живой планете. Влюбленным следует избегать расставаний, и, если бы эти две последовательности РНК разошлись в разные стороны, копирование было бы невозможно, следовательно, не существовала бы и клеточная жизнь. Это объясняет необходимость появления структуры (сферической мембраны), заключающей внутри себя эти компоненты.

Возможно, эти три элемента (мембрана, носитель информации и дубликатор) и были составляющими первых клеток²⁷. Если самореплицирующаяся система на основе РНК заключена в сферическую мембрану, внутри этого пространства можно произвести больше копий РНК, а увеличить размер системы можно за счет расширения мембраны.

Биологи считают, что в какой-то момент ограниченная мембраной сферическая частица расщепилась надвое – ив каждой половине оказалась своя система копирования²⁸. (В лабораторных условиях Джек Шостак и его коллеги показали, что простые сферические структуры, удерживаемые мембранами из жировых молекул, могут поглощать другие жировые молекулы, расти и в какой-то момент разделяться надвое.) И с этого момента “протоклетка” начала свой длинный эволюционный путь, приведший к появлению современных клеток. Эволюция отбирала клетки с более и более сложными свойствами, и в конечном итоге роль носителя информации стала играть не РНК, а ДНК.

Примерно три миллиарда лет назад из простого предшественника возникли бактерии, которые продолжают эволюционировать до настоящего времени. Археи, по-видимому, являются не менее древними, чем бактерии, и возникли примерно в то же самое время (хотя точное время их возникновения все еще горячо обсуждается), и они тоже существуют и эволюционируют до сих пор³¹.

А что можно сказать о клетках, не принадлежащих бактериям или археям, – иными словами, о наших клетках? Примерно два миллиарда лет назад (опять-таки точная дата этого события все еще неизвестна) эволюция совершила неожиданный и необъяснимый поворот. Именно тогда на Земле появилась клетка, являющаяся общей предшественницей клеток человека, растений, грибов, зверей и амеб. “Их общий предок, – пишет Лейн, – уже имел сложную структуру «современной» клетки и отличался беспрецедентным молекулярным динамизмом, основанным на действии сложных наномашин, кодируемых тысячами новых генов, отсутствующих у бактерий”²⁹. Новые данные подтверждают, что “современные” эукариотические клетки возникли среди архей³⁰. Иными словами, жизнь состоит всего из двух доменов – бактерий и архей, а эукариоты (“наши” клетки) составляют сравнительно новую ветвь архей. Вероятно, мы появились позднее, как опилки, оставшиеся от выпиливания из дерева двух главных доменов жизни.

В следующих главах мы поговорим о современных клетках. Мы рассмотрим их сложную внутреннюю анатомию. Обсудим их “беспрецедентный молекулярный динамизм”, лежащий в основе репродукции и развития. Мы поймем, как организованные системы клеток (многоклеточные системы со специализированной формой и функцией) обеспечивают формирование и работу органов и систем органов, поддерживают постоянство функций тела, восстанавливают сломанные лодыжки и противодействуют разложению. А еще поговорим о будущем, в котором мы сможем использовать эти знания в медицине и научимся создавать функциональные части нового человека, чтобы улучшать его состояние или излечивать от болезней.

Но на один вопрос мы не ответим и, возможно, ответить не сумеем никогда. Происхождение современных клеток – эволюционная загадка. У нас имеется лишь самая скудная информация об их предках, и не осталось никаких следов от их двоюродных или троюродных “братьев и сестер”, никаких достаточно близких живых родственников и никаких промежуточных форм. Лейн называет это “необъяснимым вакуумом – черной дырой в самом сердце биологии”³¹.

Вскоре мы перейдем к анализу анатомии, функции, развития и специализации современных эукариотических клеток. Но эту вторую историю – историю о происхождении наших клеток – пока не может рассказать в полной мере ни эта книга, ни эволюционная наука.

Часть вторая
Одна и много

Слова “организм” и “организованный” имеют общий корень. Оба происходят от греческого слова organon (и более позднего латинского organumj, обозначающего инструмент, орудие или даже логический метод, предназначенный для достижения какой-то цели. Если клетка – это основная единица жизни, живой инструмент, формирующий организм, то для какой цели она “предназначена”?

Сначала клетка эволюционировала как самостоятельная единица, существующая в виде независимого живого элемента. Эта независимость, в свою очередь, определяется организацией – внутренней анатомией клетки. Клетка – не скопление химических веществ, в ней есть дискретные структуры, или субъединицы, которые обеспечивают ее независимое существование. Субъединицы нужны для получения энергии, выведения отходов жизнедеятельности, запасания питательных веществ, связывания токсичных продуктов и поддержания внутриклеточной среды. Кроме того, клетка устроена так, что способна размножаться, в результате чего одна клетка может произвести все остальные клетки, составляющие тело организма. Наконец, в многоклеточном организме клетка (по крайней мере первая клетка) предназначена для дифференцировки и превращения в другие специализированные клетки, что позволяет формировать разные части тела – ткани, органы и системы органов.

В этом заключаются первые и самые главные свойства клетки: независимость, воспроизводство и развитие³².

На протяжении столетий эти главные свойства казались не поддающимися изучению. Внутренняя анатомия клетки и ее внутренний гомеостаз оставались, скажем так, внутренними черными ящиками. Репродукция и развитие происходили в третьем черном ящике – в утробе матери. Но по мере углубления наших знаний о клетке мы смогли раскрыть эти черные ящики и изменить фундаментальные свойства элементов живых существ. Можем ли мы починить клеточную субъединицу с нарушенной функцией? И если можем, то в какой степени? Можем ли мы создать клетку с другой внутренней средой, другими структурами и, следовательно, с другими свойствами? И если мы способны осуществлять воспроизведение человека вне матки, как мы уже делаем, не станет ли такой искусственно созданный эмбрион допустимым объектом для генетических манипуляций? Где в таком случае пролегают границы дозволенного и каковы опасности вмешательства в первые основополагающие принципы организации жизни?

Организованная клетка. Внутренняя анатомия клетки

Дайте мне органическую везикулу [клетку], наделенную жизнью, и я верну вам весь организованный мир¹.

Франсуа-Венсан Распай

Клеточная биология наконец помогла реализовать столетнюю мечту: анализ болезней на клеточном уровне, первый шаг к окончательному контролю над ними².

Джордж Паладе

Как писал Рудольф Вирхов в 1852 году, “клетка является замкнутой единицей жизни, которая несет внутри себя… законы, управляющие ее существованием”³. Таким образом, ограниченная самостоятельная живая единица, “замкнутая единица”, которая несет в себе законы собственного существования, должна иметь границы.

Эти границы представлены мембраной – внешним пределом собственного пространства клетки. Тела ограничены многоклеточной мембраной – кожей. В человеческой психике тоже есть граница – собственное “я”. Границы есть у домов и у наций. Определить внутреннее содержимое означает определить контуры: установить, где заканчивается внутреннее пространство и начинается наружное. Без границы нет “своего”. Чтобы быть клеткой, чтобы существовать в таком качестве, необходимо разграничивать “свое” и “чужое”.

Что же такое граница клетки? Где заканчивается одна клетка и начинается другая? Все клетки начинаются и заканчиваются окружающими их мембранами.

Мембрана – парадоксальная структура. Если она герметична и не допускает никакого обмена между внутренней и внешней средой, она будет поддерживать целостность внутреннего содержимого. Но как в таком случае клетка удовлетворяет свои жизненные потребности и обязанности? Чтобы питательные вещества могли поступать в клетку и выходить из нее, клетке нужны некие поры.

Ей нужны станции приема сигналов, приходящих извне и переправляемых внутрь. А если организм голодает – и клетке нужно накапливать пищу и остановить метаболизм? А еще клетка должна избавляться от отходов, но опять-таки где (или как) делать шлюзы, через которые их можно выводить?

Каждое такое отверстие – исключение из правила целостности; в конце концов, дверь наружу одновременно является и дверью внутрь. Вирусы и микробы могут использовать пути для поступления питательных веществ или удаления отходов и через них проникать в клетку. Короче говоря, поры являются необходимым элементом жизни, но одновременно уязвимым местом живого существа. Идеально герметичная клетка – мертвая клетка. Клетка должна обеспечивать две функции: отгораживаться от внешней среды и одновременно открываться ей.

Из чего состоит клеточная мембрана? В 1890-е годы физиолог Эрнест Овертон (троюродный брат Чарльза Дарвина) помещал разные клетки в сотню различных растворов. Он обратил внимание, что жирорастворимые вещества проникали в клетки, в отличие от веществ, которые не растворяются в жирах. Овертон заключил, что клеточная мембрана должна представлять собой жировой слой⁴, но он не смог объяснить, как входят в клетку и выходят из нее нерастворимые в жирах вещества, такие как ионы или сахара.

Наблюдения Овертона лишь усложнили загадку. Клеточная мембрана толстая или тонкая? Состоит ли она из одного слоя жировых молекул (липидов³³), образующих единичную пленку, или она многослойна?

Топологическая структура клеточной мембраны была установлена благодаря тщательной работе двух физиологов. В 1920-е годы Эверт Гортер и Франсуа Грендель извлекли все жиры с поверхности известного числа эритроцитов крови, распределили эти молекулы в один слой и подсчитали его площадь⁵. Затем они определили площадь поверхности клеток, с которых сняли эти мембраны. Площадь слоя экстрагированных липидов почти вдвое превышала площадь поверхности эритроцитов.

Схема строения клеточной мембраны. Изображен липидный бислой с круглыми головками на внешней и внутренней поверхности и длинными хвостами посредине. Головки представляют собой заряженные фосфатные группы, которые растворимы в воде (и поэтому располагаются на поверхности мембраны), а связанные с головками хвосты – длинные последовательности атомов углерода и водорода, которые не растворяются в воде (и потому спрятаны внутри двойного слоя). Плавающие в мембране каплевидные структуры – это белки, играющие роль каналов, рецепторов и пор.

Этот результат открыл неожиданную истину: судя по всему, клеточная мембрана представляет собой двойной липидный слой. Представьте себе два склеенных листа бумаги, из которых сложен некий трехмерный предмет, скажем шар. Если шар – это клетка, то два листа бумаги – двухслойная клеточная мембрана.

Последняя часть загадки – как молекулы вроде ионов или сахаров проходят через двойной липидный слой и как клетки сообщаются с внешней средой – была разгадана в 1972 году, почти через пятьдесят лет после экспериментов Гортера и Гренделя. Биохимики Гарт Николсон и Сеймур Сингер предложили модель, в рамках которой белки встраиваются в клеточную мембрану, проходя через нее и образуя в ней отверстия, или каналы⁶. Липидный бислой не гладкий и не монотонный; в нем изначально существуют поры. В мембране плавают белки, пронизывающие ее поперек и позволяющие молекулам через нее проходить, а другим белкам и молекулам – связываться с внешней поверхностью клетки.

Отметив мозаичное строение мембраны, в которой соединены многие компоненты, Николсон и Сингер назвали свою модель жидкостно-мозаичной моделью клеточной мембраны, и ее точность была подтверждена методом электронной микроскопии.

Для простоты давайте представим себе, что мы проникаем внутрь клетки и начинаем исследовать ее содержимое, как космонавт исследует незнакомый ему космический корабль. Издали мы видим поверхность “корабля”: продолговатую серо-белую объемную форму ооцита или темно-красный диск эритроцита.

По мере приближения мы с большей четкостью различаем внешний слой мембраны. Из поверхности наружу выдаются белки. Одни служат рецепторами сигнальных молекул, другие играют роль молекулярного “клея” для скрепления клеток друг с другом, третьи выполняют функцию каналов. Если нам повезет, мы заметим, как молекула питательного вещества или ион проскальзывает через такую пору внутрь клетки.

А теперь мы с вами проникнем “на борт”. Нужно пронырнуть через “корпус”, т. е. через двухслойную мембрану: быстро пересечь пространство между двумя слоями мембраны шириной лишь около десяти нанометров (это в десять тысяч раз меньше толщины человеческого волоса) и вынырнуть во внутриклеточном пространстве.

Поглядим вверх и вокруг себя: внутренний слой клеточной мембраны колышется над нами, как жидкая поверхность океана, если смотреть на нее из-под воды. Видны также внутренние части белков, трепыхающиеся над нами, как днища морских буйков.

Сначала мы проплывем по внутриклеточной жидкости, которую называют протоплазмой, цитоплазмой или цитозолем³⁴. Протоплазма – это “жизненный флюид”, обнаруженный биологами XIX века в живых клетках и в живых существах³⁵. Хотя многие клеточные биологи и раньше видели, что в клетках содержится жидкость, первым данный термин использовал Гуго фон Моль в 1840-е годы. Протоплазма – это насыщенный химическими соединениями суп. В некоторых местах он имеет плотную коллоидную консистенцию, а в других более водянистую³⁶. И этот студень поддерживает жизнь.

На протяжении почти половины столетия после работы фон Моля с протоплазмой в 1840-е годы клеточные биологи представляли себе клетку в виде шарика, заполненного подвижной жидкостью. Однако, попав в клетку, мы сразу замечаем, что в цитоплазме имеется молекулярный “скелет”, определяющий форму клетки, – как костный скелет, который поддерживает форму организма³⁷. Этот остов, называемый цитоскелетом, главным образом состоит из филаментов, образованных белком актином, и трубчатых структур, образованных белком тубулином³⁸. В отличие от костей, эти нитчатые структуры, пересекающие внутриклеточное пространство, не являются статичными и выполняют не только структурную функцию. Они определяют внутреннюю организацию клетки. Цитоскелет сближает клеточные компоненты между собой, а также служит для передвижения клетки. Когда белая клетка крови направляется навстречу микробу, она использует актиновые филаменты (а также другие белки), чтобы двигать “ножками”, попеременно сокращая и расслабляя свою переднюю часть, что напоминает эктоплазматическое движение какого-то инопланетянина⁷.

Тысячи белков, связанных с цитоскелетом или свободно плавающих в протоплазматической жидкости, обеспечивают протекание жизненно важных реакций (дыхание, метаболизм, удаление отходов жизнедеятельности). Плавая в протоплазме, мы обязательно встретим одну очень важную молекулу: это длинная нитевидная молекула, называемая рибонуклеиновой кислотой (РНК). Нити РНК построены из четырех типов субъединиц: аденина (А), цитозина (С), урацила (U) и гуанина (G). Одна нить может состоять из тысяч таких субъединиц, объединенных в последовательности типа ACUGGGUUUCCGUCGGGGCCC. Эта нить содержит в себе закодированную информацию, необходимую для синтеза белка³⁹. Ее можно сравнить с алгоритмом, напоминающим последовательность знаков, передаваемых с помощью азбуки Морзе. Например, одна молекула РНК, только что синтезированная в клеточном ядре, может содержать инструкции для синтеза инсулина. А рядом могут плыть другие нити, кодирующие другие белки.

Как расшифровываются эти инструкции? Поглядев по сторонам, мы заметим массивные макромолекулярные структуры, называемые рибосомами, – составные агрегаты, впервые описанные американским клеточным биологом румынского происхождения Джорджем Паладе в 1940-е годы⁸. Их нельзя не заметить; например, в клетке печени их содержится несколько миллионов. Рибосома удерживает молекулы РНК и расшифровывает записанные в них инструкции для синтеза белков. Эта клеточная фабрика по синтезу белков сама также построена из белков и РНК. Это еще один замечательный пример природной рекурсии, в рамках которой одни белки позволяют синтезировать другие.

Создание белков – одна из важнейших функций клетки. Из белков строятся ферменты, обеспечивающие жизненно важные химические реакции. Из них же состоят структурные элементы клетки. Белки выполняют функцию рецепторов, принимающих внешние сигналы, образуют поры и каналы клеточной мембраны, а также регулируют включение и выключение генов в ответ на соответствующие стимулы. Белки – это рабочие лошадки клеток.

В клетке мы можем увидеть еще одну макромолекулярную структуру, похожую на мясорубку. Это клеточный мусорный пресс – протеасома, куда белки отправляются в последний путь. Протеасома расщепляет их на составные элементы и выплевывает пережеванные фрагменты обратно в протоплазму, завершая цикл синтеза и расщепления.

Проплывая через клеточную протоплазму, мы обязательно натолкнемся на крупные структуры, связанные с мембраной. Их можно сравнить с отдельными отсеками космического корабля за двойной перегородкой. Здесь есть отделение для производства энергии, для хранения запасов, для приема и отправления сигналов, а также для удаления отходов. Все более и более пристально вглядываясь в клетки, микроскописты и клеточные биологи нашли десятки организованных функциональных подструктур, аналогичных органам (таким как почки, кости, сердце), идентифицированным в человеческом теле Везалием и другими анатомами. Биологи называют их органеллами – миниатюрными органами внутри клетки.

Вероятно, мы очень быстро заметим структуры в форме почки: впервые они были описаны, хотя и без подробностей, в 1840-е годы немецким гистологом Рихардом Альтманом, обнаружившим их в клетках животных⁹. Эти органеллы, которые позднее были названы митохондриями, являются клеточными генераторами энергии: это печи, которые непрерывно горят, производя необходимую для жизни энергию. Происхождение митохондрий все еще вызывает вопросы. Но одна из наиболее интересных и широко принятых теорий заключается в том, что более миллиарда лет назад эти органеллы были микробными клетками, научившимися производить энергию в результате химической реакции с участием кислорода и глюкозы. Эти микробные клетки были поглощены или захвачены другими клетками и заключили с ними “рабочее соглашение”, называемое эндосимбиозом.

В 1967 году эволюционный биолог Линн Маргулис описала данное событие в статье “О происхождении митотических клеток”¹⁰. Как рассказывает Ник Лейн в книге “Вопрос жизни”, Маргулис утверждала, что сложные организмы “эволюционировали не путем «стандартного» естественного отбора, а в результате кооперации, в процессе которой клетки контактировали так тесно, что проникли друг в друга”¹¹. Слишком радикально, слишком рано. Хотя на улицах Сан-Франциско и Нью-Йорка стояло “лето любви” и молодые мужчины и женщины страстно сливались воедино, в научных кругах теория Маргулис натолкнулась на стену скептицизма. Для Маргулис лето эндосимбиотической любви обернулось долгой зимой насмешек и отторжения, пока десятилетиями позже ученые не начали замечать не только структурное сходство между митохондриями и бактериями, но также их молекулярные и генетические сходства.

Митохондрии есть во всех клетках, но больше всего их в тех клетках, которым нужно особенно много энергии или которые регулируют запасание энергии, – в таких как клетки мышц, жировые клетки и некоторые клетки мозга. Хвост сперматозоида окружен митохондриями, которые дают ему энергию, необходимую, чтобы доплыть до яйцеклетки. Митохондрии делятся внутри клетки, но, когда приходит время делиться самой клетке, митохондрии просто распределяются между двумя дочерними клетками. Иными словами, они не живут независимым образом, они могут существовать только внутри клетки.

У митохондрий есть свои гены и свой геном, которые имеют определенное сходство с генами и геномами бактерий, что вновь подтверждает теорию Маргулис о том, что раньше они были примитивными клетками, оказались захвачены другими клетками и вступили с ними в симбиотические отношения.

Как клетка производит энергию? Есть два пути: быстрый и медленный. Первый путь реализуется главным образом в протоплазме клеток. Ферменты последовательно расщепляют глюкозу на все более и более мелкие молекулы, и в результате этой реакции выделяется энергия. Поскольку в реакциях не задействован кислород, этот процесс называют анаэробным. В энергетическом плане конечным продуктом этого быстрого пути являются две молекулы химического соединения аденозинтрифосфата (АТФ).

АТФ – главная энергетическая валюта почти всех живых клеток. Любая химическая или физическая активность, для которой требуется энергия, например, сокращение мышцы или синтез белка, происходит с использованием (или “сжиганием”) АТФ.

Более медленное и полное сжигание сахаров для производства энергии происходит в митохондриях (бактериальные клетки, у которых нет митохондрий, могут использовать только быструю последовательность реакций). В этих органеллах конечные продукты быстрого пути, который называется гликолизом (что означает “расщепление сахаров”), поступают в цикл реакций, заканчивающихся образованием воды и углекислого газа. Этот цикл реакций происходит с участием кислорода (и поэтому называется аэробным) и представляет собой маленькое энергетическое чудо: в нем образуется намного больше энергии опять-таки в форме АТФ.

Теоретически быстрый и медленный путь сжигания сахаров в сумме приводят к образованию тридцати двух молекул АТФ из каждой молекулы глюкозы (реальное число несколько ниже, поскольку не все реакции происходят с идеальной эффективностью). За день мы вырабатываем миллиарды маленьких “канистр” такого топлива, чтобы питать миллиард маленьких “двигателей” в миллиардах клеток нашего тела. “Если бы все миллиарды этих маленьких костров погасли, – писал физико-химик Евгений Рабинович, – не смогло бы биться ни одно сердце, ни одно растение не смогло бы расти ввысь, преодолевая силу гравитации, ни одна амеба не смогла бы плыть, по нервам не передавалось бы ни одно ощущение и ни одна мысль не озарила бы человеческий разум”¹².

Дальше мы сможем увидеть лабиринт спутанных извилистых путей, пересекающих тело клетки и тоже связанных с мембранами. Эта органелла называется эндоплазматическим ретикулумом, хотя большинство биохимиков называют ее сокращенно просто ЭПР.

Данную структуру в конце 1940-х годов впервые описали клеточные биологи Кейт Портер и Альбер Клод⁴⁰ из Института Рокфеллера в Нью-Йорке, работавшие в тесном сотрудничестве с Джорджем Паладе. Экспериментальное изучение этих клеточных путей и их центральной роли в биологии клетки представляет собой одно из самых знаковых путешествий в науке.

Джордж Паладе пришел в клеточную биологию непрямым путем. Он родился в 1912 году в городе Яссы в Румынии. Его отец был профессором философии и хотел, чтобы сын тоже стал философом, но Джорджа привлекали более “материальные и конкретные” дисциплины. Он изучал медицину и начал работать врачом в Бухаресте. Однако вскоре его увлекла клеточная биология. Подобно Рудольфу Вирхову, Паладе хотел объединить клеточную биологию, клеточную патологию и медицину. “Клеточная биология наконец помогла реализовать столетнюю мечту: анализ болезней на клеточном уровне, первый шаг к окончательному контролю над ними”, – писал он позднее¹³.

В 1940-е годы Паладе предложили исследовательскую позицию в Нью-Йорке. Его путешествие в США через раздираемую войной Европу стало тяжелым испытанием. Он проехал через несчастную угнетенную Польшу, где вынужден был задержаться в ожидании иммиграционных документов. “Он ощущал себя ученым в роли Кристиана из «Путешествия пилигрима»⁴¹, – рассказывал мне коллега Паладе¹⁴, – каким-то образом избежавшим всех препятствий и ловушек, которые могли прервать его путешествие в Нью-Йорк или, собственно, к центру клетки”.

В 1946 году в возрасте тридцати четырех лет Паладе наконец прибыл в Нью-Йорк. Он начал научную карьеру в Нью-Йоркском университете, а затем продолжил ее в лаборатории Института Рокфеллера. В 1948 году он получил должность доцента и лабораторию в “невзрачном подземелье” в трехэтажном подвале одного из старейших зданий института.

Это подземелье, пусть даже невзрачное, стало раем для клеточных биологов¹⁵. “Эта новая область фактически не имела традиций; все, кто в ней работал, приходили из других областей естественных наук”, – писал Паладе¹⁶. И он выбирал, заимствовал и воровал элементы из всех других направлений и областей науки, создавая, по сути, собственную дисциплину – современную клеточную биологию. Паладе начал сотрудничать с Портером и Клодом⁴². И вскоре его лаборатория стала интеллектуальным фундаментом научного направления, занимавшегося изучением анатомии и функции субклеточных структур, на котором строилась новая дисциплина.

Роберт Гук и Антони ван Левенгук произвели революцию в клеточной биологии в XVII веке при помощи микроскопов, а Паладе, Портер и Клод нашли более абстрактный способ “разглядывать” внутреннее содержимое клетки. Сначала они разрушали клеточную оболочку и подвергали содержимое клетки высокоскоростному центрифугированию в градиенте плотности. Центрифуга вращается с головокружительной скоростью, при этом более тяжелые элементы клетки осаждаются ближе ко дну пробирки, а более легкие остаются в верхних слоях, так что разные компоненты клетки оказываются в соответствующих участках градиента плотности по высоте пробирки.

Далее можно выделить каждый компонент из соответствующей части пробирки и изучить отдельно, анализируя его структурную анатомию и протекающие в нем биохимические реакции, такие как окисление, синтез, удаление токсичных веществ или выведение отходов жизнедеятельности. А потом, разрезав клетку на тончайшие срезы и наведя на них электронный микроскоп, можно понять, где эти компоненты и соответствующие реакции локализуются в животной клетке.

Это тоже “наблюдение”, но только с линзами двух сортов. С одной стороны, это абстрактные линзы биохимии: сначала нужно разделить субклеточные компоненты с помощью центрифугирования, а потом установить, какие химические процессы в них происходят. С другой стороны, это реальные линзы для электронной микроскопии. В результате стало возможным связывать химические процессы с анатомическими структурами клетки и их расположением. Паладе сравнил сочетание этих двух способов наблюдения с маятником, который раскачивается от микроскопической анатомии к функциональной анатомии и обратно:

“Структура – в традиционном видении микроскописта – сливалась с биохимией, а биохимия… субклеточных компонентов, как выяснилось, обеспечивает лучший путь к пониманию функции некоторых только что открытых структур”¹⁷.

Это была некая игра в пинг-понг, в которой выигрывали обе стороны. Микроскописты могли увидеть внутриклеточные структуры, после чего биохимики связывали их с конкретными функциями. А биохимики могли идентифицировать ту или иную функцию и попросить микроскопистов найти структуры, которые за нее отвечают. С помощью этого метода Паладе, Портер и Клод внедрились в светящееся сердце клетки.

Давайте вернемся в запутанный лабиринт эндоплазматического ретикулума, существующий почти во всех клетках. Это массивная структура: избыточная, обширная, как будто плиссированная. При изучении клеток поджелудочной железы собаки с помощью чрезвычайно мощного микроскопа выяснилось, что внешние контуры мембраны ЭПР украшены крохотными плотными частицами.

Таких структур было найдено очень много, но что все они делают? Паладе задумался. Из работ своих предшественников он знал, что ЭПР связан с синтезом и экспортом белков, которые выполняют в клетке фактически все виды работ. Некоторые белки, например ферменты, отвечающие за метаболизм глюкозы, синтезируются в клетке и остаются в ней для реализации своей функции. Но другие белки, скажем инсулин или пищеварительные ферменты, секретируются клеткой в кровоток или в кишечник. Ну а третьи, такие как рецепторы и поры, встраиваются в клеточную мембрану. Как белки достигают пункта назначения?

В 1960 году Паладе и его коллеги, в частности Филип Сикевиц, начали помечать внутриклеточные белки с помощью радиоактивной метки, а затем следить за их превращениями⁴³. Паладе вводил в клетки радиоактивно меченные субъединицы белков (аминокислоты), что позволяло помечать все белки, которые синтезировались в это время, а дальше определял локализацию конкретного белка, следя за его перемещениями с помощью электронного микроскопа.

Изображение клетки с демонстрацией нескольких структур, включая эндоплазматический ретикулум (ER), ядро (N), РНК (R), клеточную мембрану (СМ), хроматин (С), пероксисому (Р), аппарат Гольджи (G), митохондрию (М), рибосому (Rb) и мембранный белок (МР). Волокна внутри клетки изображают элементы цитоскелета. Рисунок выполнен автором без соблюдения масштаба.

Как можно было ожидать, поначалу Паладе обнаружил радиоактивный сигнал в рибосомах, где синтезируются белки (рибосомы и были теми крохотными плотными частицами, которые он нашел на поверхности ЭПР). Но затем, к его удивлению, некоторые белки направились от рибосом внутрь эндоплазматического ретикулума⁴⁴.

Следя далее за перемещением белка, Паладе обнаружил, что тот проходит через ЭПР и попадает в специализированный отдел, названный аппаратом Гольджи в честь итальянского микроскописта Камилло Гольджи, который первым увидел эту структуру в 1898 году, но так и не определил ее функцию. Отсюда меченые белки направляются в секреторные гранулы, отпочковывающиеся от аппарата Гольджи для отправки к пункту назначения – для выведения из клетки¹⁸. (В новаторском исследовании биологов Джеймса Ротмана, Рэнди Шекмана и Томаса Зюдхофа было показано, как белки направляются к месту локализации внутри клетки. Все трое в 2013 году были удостоены Нобелевской премии за работу по изучению внутриклеточного транспорта белка.) И почти в каждой точке пути некоторые белки подвергаются изменениям: они укорачиваются, химически модифицируются за счет присоединения сахарной группы или сворачиваются вокруг другого белка (сигналы для проведения таких модификаций обычно изначально заложены в последовательности самого белка).

Весь процесс в каком-то смысле сравним со сложной почтовой системой. Он начинается с лингвистического кода генов (РНК), который расшифровывается и применяется для написания письма (последовательность белка). Белковая последовательность записывается (синтезируется) клеточной печатной машинкой (рибосомами), а затем опускается в почтовый ящик (пора, через которую белок попадает в ЭПР). Через пору белок попадает на главный почтамт (эндоплазматический ретикулум), откуда письмо (белок) переправляется на сортировочную станцию (аппарат Гольджи) и, наконец, помещается в фургон почтовой машины (секреторной гранулы). Существуют даже коды, прикрепленные к самому белку (штампы), при помощи которых клетка определяет конечное назначение белка. Паладе понял, что эта “почтовая система” обеспечивает доставку большинства белков к их месту назначения в клетке.

(а) Эндоплазматический ретикулум (ЭПР) в клетке надпочечника человеческого зародыша. Вверху расположено ядро (здесь – полусфера); параллельные структуры посредине – это гранулярный эндоплазматический ретикулум, окруженный гладким эндоплазматическим ретикулумом, (б) Перемещение секреторного белка от рибосомы в ЭПР, аппарат Гольджи и, наконец, в секреторные гранулы (рисунок автора). Обратите внимание, что белок проникает в ЭПР еще до окончания синтеза. В ЭПР белок подвергается модификации, например, к нему могут присоединяться сахарные группы. Далее белок перемещается в аппарат Гольджи, где может дополнительно модифицироваться, а затем попадает в секреторную везикулу, которая выносит его из клетки, или в другие везикулы, которые направляются к другим клеточным структурам.

Инновационные исследования Паладе, Портера и Клода открыли окно в новый мир внутриклеточной анатомии. Объединение двух методов наблюдения (микроскопии и биохимии) произвело синергический эффект. Благодаря этому подходу биологи обнаружили десятки функциональных и анатомически дискретных внутриклеточных структур. Бельгийский биолог Кристиан де Дюв, также работавший в Институте Рокфеллера, открыл внутриклеточную структуру, нагруженную ферментами, которую назвали лизосомой¹⁹. Этот клеточный “желудок” переваривает изношенные элементы клеток, а также попадающие в клетку бактерии и вирусы⁴⁵.

В растительных клетках содержатся структуры, называемые хлоропластами; здесь происходит фотосинтез – процесс, в ходе которого энергия света преобразуется в энергию химических связей в синтезируемых молекулах глюкозы. Хлоропласты, как и митохондрии, имеют собственную ДНК, что тоже подтверждает их происхождение от микробов, захваченных другими клетками. Кроме того, де Дюв открыл окруженную мембраной пероксисому, где в замкнутом пространстве происходят одни из самых опасных клеточных реакций, например окисление, и образуется чрезвычайно активное химическое соединение – пероксид водорода. Если пероксисома вдруг откроется и высвободит содержащиеся в ней активные соединения, они атакуют саму клетку. Поэтому клетка держит этот сосуд с ядом для переваривания других ядов плотно закрытым.

Под конец рассказа я приберег самую важную и самую таинственную органеллу клетки – ядро. У бактерий ядра нет, но в тех клетках, у которых оно есть (а это все клетки растений и животных, включая человека), в нем содержится генетический материал – инструкции для жизни клетки. Это банк, где хранится ДНК, где сосредоточен геном.

Ядро – это командный пункт, капитанский мостик клетки. Именно сюда приходит и отсюда выходит большинство жизненно важных сигналов. РНК, содержащая информацию о синтезируемых белках, образуется в ядре, а затем из него экспортируется. Ядро – это центр центрального элемента жизни.

Роберт Браун, изучавший анатомию клетки, увидел ядро в клетках орхидеи в 1836 году⁴⁶. Обратив внимание на центральное положение этой структуры, он назвал ее греческим словом kernel. Однако функция этой органеллы и ее главенствующая роль в жизни клетки оставались неизвестными еще целое столетие. Как и клетка, ядро само тоже окружено пористой двумембранной оболочкой, однако поры этой оболочки не так хорошо исследованы.

Как я упомянул выше, в ядре хранится клеточный геном, состоящий из длинных последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Двойная спираль ДНК специфическим образом обернута вокруг молекул, называемых гистонами, и далее свернута еще более плотно в хромосомы. Если бы мы могли развернуть ДНК одной клетки и вытянуть в одну линию, как проволоку, ее длина составила бы около двух метров. А если сделать это с ДНК всех клеток человеческого тела и сложить их концом к концу, такая нить протянется от Земли до Солнца и обратно более шестидесяти раз. Свяжите между собой ДНК всех живущих на Земле людей, и вы протянете нить до галактики Андромеды и обратно примерно два с половиной раза²⁰.

Ядро, как и внутриклеточная жидкость (цитоплазма), имеет собственную организацию, хотя мы по-прежнему знаем о ней немного. Ученые, занимающиеся ядром, считают, что в нем есть собственный скелет, состоящий из молекулярных волокон⁴⁷. Белки, пересекающие цитоплазму, проходят через поры в ядерной оболочке, связываются с ДНК и включают и выключают гены. Связанные с белками гормоны входят в ядро и выходят из него. Универсальный источник энергии – АТФ – легко проникает через ядерные поры.

Процесс включения и выключения генов жизненно важен и обеспечивает своеобразие каждой клетки. Набор включенных и выключенных генов делает нейрон нейроном, а лейкоцит – лейкоцитом. В процессе развития организма гены (точнее, кодируемые генами белки) сообщают клетке информацию о ее будущей локализации и определяют ее будущую судьбу. Гены включаются и выключаются под действием внешних стимулов, таких как гормоны, которые также передают сигналы, изменяющие поведение клетки.

При делении клетки каждая хромосома копируется – и две копии расходятся в пространстве. В человеческих клетках ядерная оболочка разбирается, и один полный набор хромосом переносится в каждую из двух новорожденных дочерних клеток, а затем вокруг него образуется новая ядерная мембрана – в результате появляется дочерняя клетка с новым ядром и упакованными в нем хромосомами.

Однако многое о ядре остается неизвестным, двери в “командный пункт” клетки все еще открыты не полностью. Как заметил один биолог, “мы можем только надеяться, что сказанное генетиком Дж. Б. С. Холдейном о космосе не окажется справедливым и для ядра: «Я подозреваю, что Вселенная не только страннее, чем мы себе представляем, но и страннее, чем мы можем предположить. Если мы осознаем, что ядро сложнее, чем мы когда-то думали, но при этом познаваемо, одно это убеждение даст силы нам, нашим ученикам и последователям, чтобы проникнуть в манящие нас глубины. Есть все основания верить в эту программу. Так что давайте будем оптимистами»”²¹.

Мембрана. Протоплазма. Лизосома. Пероксисома. Ядро. Эти элементы жизненно важны для клетки. Они выполняют специализированные функции, позволяющие клетке поддерживать независимое существование. Их локализация, организация и координация играют чрезвычайно важную роль. Короче говоря, автономность клетки определяется ее анатомией.

А эта анатомия, в свою очередь, обеспечивает важнейшее свойство живых систем – поддержание постоянства внутренней среды, называемое гомеостазом. Идея гомеостаза (слово происходит от греческих слов Ьотео и stasis и обозначает “относящийся к покою”) была впервые предложена французским физиологом Клодом Бернаром в 1870-е годы, а затем в 1930-е развита физиологом из Гарварда Уолтером Кенноном.

На протяжении многих поколений до Бернара и Кеннона физиологи описывали животных как конгломерат машин, как сумму подвижных частей. Мышцы – моторы, легкие – пара мехов, сердце – насос. Толкать, крутить, качать – акцент ставился на движение, на действие, на работу. Не стой просто так, делай что-нибудь.

Бернар перевернул эту логику. “Постоянство внутренней среды есть условие свободной и независимой жизни”, – писал он в 1878 году²². Сместив в физиологии акцент с действия на поддержание стабильности, Бернар изменил наше представление о том, как работает тело. Главная задача физиологической “активности” – парадоксальным образом – заключается в обеспечении стабильности. Не делай что-то просто так, стой здесь.

Бернар и Кеннон изучали гомеостаз в организмах и в органах, однако постепенно выяснялось, что гомеостаз – основополагающее свойство клеток и, следовательно, жизни. Чтобы понять клеточный гомеостаз, мы вновь начинаем с мембраны, ограждающей клетку от внешнего пространства, чтобы отделить внутренние реакции и избавить их от внешнего вмешательства. В мембране есть “насосы”, выводящие из клетки ненужные вещества – опять-таки чтобы поддерживать постоянство внутриклеточного пространства. Протоплазма содержит химические буферы, так что кислотность и щелочность внутренней среды не меняются даже при изменении химического окружения за пределами клеток. Клетке нужна энергия, и митохондрии ее вырабатывают. Протеасома уничтожает ненужные или бракованные белки. Специализированные запасающие органеллы в некоторых клетках гарантируют наличие запаса питательных веществ, который может использоваться в случае необходимости. Токсичные побочные продукты метаболизма направляются в пероксисому для уничтожения.

Вскоре мы переключим внимание с автономности и гомеостаза на другие важнейшие свойства клетки – на репродукцию, функциональную специализацию и способность делиться и формировать многоклеточный организм. Но задержимся немного и перечислим удивительные открытия, относящиеся к содержанию данной главы. Два десятилетия между 1940 и 1960 годами можно назвать наиболее плодотворным и продуктивным периодом в работе клеточных биологов, пытавшихся описать функциональную анатомию внутриклеточного пространства. Это период величия и мастерства, как примерно за сто лет до этого, когда Шванн, Шлейден, Вирхов и другие ученые заложили основы клеточной биологии. Если открытия этого периода сегодня кажутся “рутинными” (варианты фразы “Митохондрии являются клеточными электростанциями” можно встретить в любом учебнике по биологии для старшеклассников), то лишь по той причине, что мы, как это часто бывает, забываем, с каким энтузиазмом они воспринимались тогда. Мне не кажется преувеличением называть переход от открытия клетки к выявлению ее структурной анатомии и в конечном итоге ее функциональной анатомии одним из самых вдохновляющих достижений науки.

Открытие функциональной анатомии клетки способствовало более целостному ее пониманию и, как следствие, определению принципов жизни. Клетка, как отмечалось выше, это не просто система близко расположенных частей, как автомобиль – не просто карбюратор рядом с мотором. Это интегральная система, объединяющая функции отдельных элементов для обеспечения основополагающих принципов жизни. Между 1940 и 1960 годами ученые начали связывать между собой отдельные элементы клетки, чтобы понимать, как независимая живая единица может функционировать и становиться “живой”.

Неизбежным следствием этих фундаментальных открытий стало развитие новой медицины. Если развитие макроанатомии и физиологии способствовало наступлению новой эры в хирургии и медицине в XVIII и XIX столетиях, то функциональная клеточная анатомия и физиология определили новые пути борьбы с болезнями и новые терапевтические подходы в XX столетии. Мы давно знали, что нарушение функции органа влечет за собой болезнь: почечную недостаточность, слабость сердечной мышцы, перелом кости. Но что происходит при нарушении функции клеточных органелл?

Летом 2003 года одиннадцатилетний хоккеист по имени Джаред начал слепнуть на оба глаза²³. Мир перед его взором медленно тускнел, и Джареду, который пытался продолжать играть, стало трудно различать линии на хоккейной площадке. Родители отвели его к офтальмологу в клинике Мейо в Рочестере, в Миннесоте, чтобы поставить диагноз.

Через неделю в клинике обнаружили причину болезни: у Джареда была так называемая наследственная оптическая нейропатия Лебера²⁴. “Мне очень жаль, но Джаред ослепнет”, – сообщил родителям офтальмолог клиники. Обычно эта наследственная болезнь возникает в результате мутации гена mtND4, который содержится в митохондриях (этот ген был обнаружен и описан в 1988 году, всего за два года до начала проекта “Геном человека”)²⁵. По непонятным пока причинам болезнь специфическим образом затрагивает функции ганглионарных клеток сетчатки глаза, передающих информацию от сетчатки к зрительному нерву и дальше в мозг.

У детей с этим нарушением болезнь неизбежно прогрессирует. Поначалу нервные волокна в области слепого пятна начинают разбухать. Зрительный нерв атрофируется, а нервы сетчатки ослабевают и утончаются. Джаред унаследовал наиболее распространенную форму мутации – в положении 11778 митохондриального генома, длина которого в целом составляет около шестнадцати тысяч нуклеотидных оснований⁴⁸.

“11778, – записал Джаред в дневнике. – Я бы хотел, чтобы это были цифры на моем хоккейном медальоне, или шифр от велосипедного замка или даже от моего шкафчика в школе. А вместо этого генетическая мутация в положении 11778 отперла болезнь в моем теле в одиннадцать лет и изменит мою жизнь навсегда… Слепота, что за чушь? Мне одиннадцать лет. Я хоккеист. Мне нравятся девчонки, а я нравлюсь им. У меня полно друзей и никаких проблем. Слепота? Что значит, я не буду видеть? Не буду видеть чего?.. Просто сделай что-нибудь, пап, и дай мне поиграть с ребятами”²⁶.

Но его отец, как ни старался, не мог ничего сделать. Ганглионарные клетки в сетчатке Джареда начали разрушаться. Родители осторожно переключили внимание сына на игру на гитаре. Он учился играть на слух и на ощупь. Одновременно с приближением слепоты (медленным, но неуклонным) подступала музыка. “И теперь я в Музыкальном институте Лос-Анджелеса в Калифорнии, через восемь лет после того, как исполнил для мамы и папы мой первый раздирающий уши концерт в гитарном центре. Кажется, я первый слепой студент, поступивший в этот замечательный музыкальный институт, что очень круто. Думаю, они посчитали, что я достаточно хорош, чтобы не отставать от других студентов, которые должны читать ноты”²⁷. Джаред потерял зрение, но обрел слух.

В 2011 году группа офтальмологов из Хубэя в Китае модифицировала вирус под названием AAV2 таким образом, чтобы включить в него нормальную версию гена ND4²⁸. Вирус заражает клетки животных и человека, но не вызывает никаких явных или острых заболеваний, и его можно модифицировать, чтобы он нес в себе чужеродный ген, такой как ND4. Миллионы генетически модифицированных вирусов помещали в капельку жидкости, после чего тончайшей иглой прокалывали угол роговицы глаза пациента и вводили густой вирусный суп в стекловидный слой непосредственно над сетчаткой.

Ученые знали, что ступали на опасную, зыбкую почву: в сентябре 1999 года Джесси Гелсингеру – подростку с метаболическим заболеванием средней тяжести, из-за которого его печень не могла расщеплять побочные продукты распада белков, что приводило к почти токсическому уровню аммиака в крови, – был введен генетически модифицированный аденовирус. Врачи надеялись, что экспериментальная процедура введения вируса избавит мальчика от болезни. Однако произошла трагедия: у Джесси развилась катастрофическая иммунная реакция на вирус, быстро приведшая к фатальному отказу органов. Последствия его смерти не заставили себя ждать. На протяжении первого десятилетия XXI века область генной терапии замерла в глубокой зимней спячке. Немногие исследователи осмеливались вводить людям генетически модифицированные вирусы, и контролирующие инстанции ограничили такие исследования строжайшими правилами.

Однако сетчатка – особенное место. Мало того, что маленькой капельки с вирусами достаточно для заражения клеток сетчатки, так еще у этой ткани, наряду с несколькими другими отделами тела (среди них мужские семенники), особый иммунный статус: она не подвержена строгому контролю со стороны иммунной системы, и по этой причине вероятность возникновения в ней активной реакции на введение инфицирующего агента достаточно низка. Кроме того, после истории Гелсингера векторы для генной терапии были значительно усовершенствованы, что усиливало уверенность ученых в том, что ген может быть доставлен без нежелательной побочной реакции.

В 2011 году китайские врачи привлекли к небольшим клиническим испытаниям восемь пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера²⁹. Были достигнуты первые успехи: вирус вносил гены в ганглионарные клетки сетчатки, и клетки начинали производить нормальный белок ND4, который потом попадал в митохондрии. В последующие тридцать шесть месяцев у пяти из восьми пациентов повысилась острота зрения.

Пока я пишу эти строки, исследования продолжаются: ученые уточняют критерии подбора пациентов и продлевают период наблюдений. Вирусный препарат, получивший название Lumevoq, сейчас проходит заключительную фазу испытаний для пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера на ранней стадии потери зрения. В мае 2021 года специалисты объявили о завершении испытаний RESCUE, направленных на применение генной терапии для остановки прогрессирующей потери зрения у пациентов с мутацией, когда лечение начинали в шестимесячный период с начала ухудшения зрения³⁰. В этих двойных слепых рандомизированных испытаниях с плацебо в качестве контроля (золотой стандарт для такого рода исследований) участвовало тридцать девять пациентов (один пациент получил более низкую дозу вируса, так что итоги были подведены для тридцати восьми). В один глаз людям вводили вирус, а в другой – пустой раствор (без вируса). Через двадцать четыре недели острота зрения продолжала падать в группе испытуемых и в контрольной группе (без лечения). Через сорок восемь недель ухудшение зрения прекратилось. Но через девяносто шесть недель, как это ни удивительно, острота зрения начала значительно повышаться в обоих глазах у 75 % людей, подвергавшихся лечению. Результаты исследования одновременно ознаменовали успех и породили новую загадку: надежда, что глаз, который лечили, станет видеть лучше, была, но почему улучшилось зрение на другом глазу? Существует ли взаимосвязь между ганглионарными клетками сетчатки двух глаз, или есть какие-то другие механизмы сообщения между двумя глазами, о которых мы не знаем? Мог ли вирус проникать в кровь, а оттуда в другой глаз?

К сожалению, пациентам, полностью потерявшим зрение, таким как Джаред, замена гена ND4 вряд ли принесет пользу: их зрение уже не восстановить. Когда реагирующие клетки погибают, восстанавливать функцию органеллы бесполезно. Органелла может функционировать только в нормальной клетке.

Если испытания будут продвигаться достаточно быстро и успех окажется долгосрочным (это пока неточно), препарат Lumevoq наконец займет место в медицинской практике⁴⁹. Однако исследования в области клеточной терапии для изменения митохондриальной функции уже обозначили новое направление развития медицины.

В 1950-е и 1960-е годы в медицине и хирургии произошел прорыв в области терапии органов: мы стали свидетелями создания обходных кровеносных сосудов, позволяющих избежать последствия закупорки коронарных сосудов и пересадки донорских почек при почечных заболеваниях. Возникли целые новые классы лекарственных средств: антибиотики, антитела, химические препараты для предотвращения тромбообразования или для снижения уровня холестерина. Но теперь речь идет о терапии на уровне органелл: о восполнении функциональной недостаточности митохондрий ганглионарных клеток сетчатки. Это кульминация многолетних исследований клеточной анатомии, анализа внутриклеточных отделов и характеристики их повреждений при болезни. Конечно, это терапия генная, но это также клеточная терапия in situ, иными словами, восстановление функции больной клетки в ее исходном анатомическом положении внутри человеческого тела.